Die Rolle des nicht-kanonischen WNT-Signalweges bei der Entstehung von atrialer Kardiomyopathie und Vorhofflimmern

• Antragstellerin: Fabienne Kreimer
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung in 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534358899

Vorhofflimmern (AF) ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung mit einer rasch steigenden Prävalenz, die sich in den nächsten 30 Jahren verdoppeln dürfte. Zu den Folgen von AF gehören höhere Raten von Schlaganfällen, Demenz und Herzinsuffizienz, und AF ist sogar mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Um die Behandlung von Patienten mit AF zu verbessern, werden neue therapeutische Optionen benötigt, insbesondere solche mit einzigartigen Wirkmechanismen. Genetische Studien zu AF haben einen Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) in der Nähe des Transkriptionsfaktors ZFHX3 als die am zweitstärksten assoziierte Genvariante identifiziert. Es wurde festgestellt, dass der SNP einen Enhancer moduliert, der die ZFHX3-Expression reguliert, und dass eine verminderte ZFHX3-Expression das Risiko für AF erhöht. Es hat sich gezeigt, dass ein kardialer Zfhx3-Mangel bei Mäusen zu einer frühen strukturellen/elektrischen Pathologie des Vorhofs und schließlich zu einer Kardiomyopathie führt. WNT-Proteine sind hochkonservierte Wachstumsfaktoren, die zelluläre Prozesse wie die Gentranskription, Zellproliferation, Migration, Polarität und Teilung regulieren. Die WNT-Signalübertragung ist für die Entwicklung des Herzens von entscheidender Bedeutung und wird durch einen kanonischen und einen nicht-kanonischen Signalweg charakterisiert. Die Hochregulierung des nicht-kanonischen WNT-Signalwegs wurde als ein gemeinsames und vielleicht verbindendes Merkmal bei AF identifiziert. Es gibt jedoch immer mehr Daten, die auf eine "Reaktivierung" des WNT-Signalwegs bei verschiedenen Herzerkrankungen hindeuten, und wir vermuten, dass dies sowohl bei genetisch veranlagtem als auch bei "erworbenem" AF der Fall sein könnte. SFRP5 ist ein hemmender WNT-Ligand und Adipokin mit einer Affinität für das nicht-kanonische WNT5a. Es wurde festgestellt, dass ZFHX3 die Expression von SFRP5 reguliert, so dass ein Mangel an ZFHX3 zu einer verstärkten WNT-Signalisierung führt. Wir werden untersuchen, ob die nicht-kanonische WNT-Hemmung durch Überexpression von SFRP5 die mit dem Knockout von ZFHX3 verbundene atriale Kardiomyopathie "retten" kann. Die Arbeitshypothese des Projekts ist, dass der pathologische nicht-kanonische WNT-Signalweg zur Entstehung einer atrialen Kardiomyopathie und zur Anfälligkeit für AF beiträgt und daher möglicherweise ein Signalweg ist, der für therapeutische Zwecke genutzt werden kann.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Patrick T. Ellinor