Production and x-ray crystallographic studies of human and mouse CD1d-lipid antigen complexes and structural analysis of their interaction with CD1d restricted alpha/beta Tcell receptors (TCRS)

• Applicant: Dr. Dirk Zajonc
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2001 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5350111

Der T-Zell Rezeptor erkennt eine Vielzahl von eigenen und fremden Antigenen und steuert entweder die Zerstörung der Antigen-präsentierenden Zelle durch zytotoxische T-Lymphozyten oder veranlasst die Produktion von löslichen Antikörpern (humorale Immunantwort). Kürzlich wurde demonstriert, dass auch nicht-Peptid Antigene vom T-Zell Rezeptor erkannt werden können, wenn sie von Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-ähnlichen Proteinen, den sog. CD1 Molekülen präsentiert werden. Die aufgeklärte Kristallstruktur des Liganden-freien murinen CD1d1 Rezeptors unterstützt eine Rolle der CD1-Moleküle in der Präsentation von stark hydrophoben Antigenen, wie z.B. Lipiden, Glykolipiden oder hydrophoben Peptiden an der Zelloberfläche. Dabei wurden Glykosylceramide als murine CD1d1 und humane CD1d Liganden charakterisiert, die spezifische zelluläre Immunantworten auslösen können und sich momentan in Japan in klinischen Studien befinden. Beide CD1-Moleküle sollen im hier vorgestellten Projekt im Komplex mit alpha-Galaktosylceramid oder anderen Glykolipid-Liganden kristallisiert und die Röntgenstruktur der erhaltenen Kristalle analysiert werden. Anschließend soll die strukturelle Grundlage ihrer Interaktion mit alpha-beta T-Zell Rezeptoren untersucht werden. Solche Strukturinfomationen können uns einen Einblick in die molekularen Mechanismen der Immunantwort geben um somit eine Grundlage für die Entwicklung von Medikamenten oder von neuartigen Peptid-, Glykopeptid- oder Glykolipid-basierten Therapeutika darzustellen, mit deren Hilfe mikrobielle Krankheiten bekämpft werden können.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA