Bedeutung des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors p16 für die Zellzyklusregulation hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen

• Applicant: Dr. Randolf Forkert
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2002 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5351520

Der Zellzyklusarrest hämatopoetischer Stammzellen ist im Organismus von entscheidender Bedeutung, um eine Erschöpfung der Blutbildung zu verhindern, andererseits limitiert er jedoch die klinische Anwendung der ex vivo-Expansion von Stammzellen zum therapeutischen Einsatz. Eine in vitro-Stimulation durch Zytokine bewirkt nur eine geringe Proliferationstendenz bzw. führt zu Differenzierung und so zum Verlust der Stammzelleigenschaften. Die reiferen Vorläuferzellen hingegen sind kurzlebig, aber hoch proliferativ. Es ist also bei Stammzellen eine potente Inhibition des Eintritts in den Zellzyklus (G0/G1-Kontrollpunkt) zu postulieren. Die Arbeitsgruppe von Prof. Scadden, Boston zeigte, dass die Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen p21 und p27 am Kontrollpunkt zwischen G0-Phase und Eintritt in den Zellzyklus (G1) in unterschiedlicher Weise die Proliferation von Stammzellen und Progenitoren beeinflussen. Hier soll der Einfluß des Inhibitors p16 anhand eines p16-knock-out-Maus-Modells im Vergleich zur Wildtyp-Maus untersucht werden. Es werden über Knochenmarkzellkulturen Stammzell- und Progenitorpool quantifiziert. Durchflußzytometrisch wird ein Zellzyklusprofil der Stammzellen und Progenitoren erstellt. In seriellen Knochenmarktransplantationen wird in vivo untersucht, ob p16-defizientes Spenderknochenmark nach Transplantation eine suffiziente Hämatopoese aufrechterhalten kann. Ein tieferes Verständnis der differentiellen Zellzyklusregulation bei Stammzellen und Progenitoren ist Voraussetzung für Fortschritte in der Stammzellkultivierung und so in der stammzellbasierten Therapie.

• DFG Programme: Research Fellowships