Der Ursprung von Zahnschmerzen: Verbindungen zwischen polymodalen TRP-Kanälen auf Odontoblasten und Fibroblasten zu sensorischen Nerven

• Antragstellerinnen: Professorin Kerstin Galler, Ph.D.; Professorin Dr. Katharina Zimmermann
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie ; Anästhesiologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535375124

Weltweit leiden 2,4 Milliarden Menschen an unbehandelter Karies und schmerzhafter Zahnüberempfindlichkeit. Bakterielle Biofilme produzieren saure Metabolite aus Kohlehydraten, demineralisieren Schmelz und Dentin und induzieren Entzündungen der Zahnpulpa. Ein weiteres weit verbreitetes Problem sind Schmelzerosionen durch sauren Reflux. Zahnschmerzen aufgrund von Überempfindlichkeit sind ein signifikantes klinisches Problem, da sie quälend sein können und herkömmliche Analgetika unwirksam sind. In der Zahnpulpa steht ein dichtes Netzwerk freier Nervenenden in engem Kontakt mit Immunzellen, dentinbildenden Odontoblasten und Fibroblasten. Bisher wurde angenommen, dass Zahnschmerzen in einem flüssigkeitsdynamisch induzierten mechanosensorischen Prozess entstehen, bei dem Dentinkanälchen als hydraulischer Link zwischen dem physikalischen Reiz und den Nervenenden an der Pulpa-Dentin-Grenze fungieren. Unsere neueste Forschung lieferte jedoch experimentelle Beweise dafür, daß die Transduktion von Kälteschmerz durch TRPC5 auf Odontoblastenfortsätzen lokalisiert ist und daß Odontoblasten als primäre Sinneszellen fungieren. Basierend auf diesen neuen Erkenntnissen verfolgen wir drei Hauptziele. Wir analysieren die Lokalisation und Funktion weiterer TRPC-Kanäle, einschließlich TRPC1, TRPC3 und TRPC4 auf Odontoblasten, Fibroblasten und sensorische Nerven mit Reporter- und Knockout-Mausmodellen. Dann etablieren wir ein optogenetisches Mausmodell, um die spezifische Funktion von Odontoblasten bei der Entstehung von Zahnschmerzen zu erforschen. Dieses Modell basiert auf DMP1-Cre-, ChR2- und ArchT-Mäusen. Die Odontoblasten stimulieren wir über die linguale, dünnere Schmelzschicht des Schneidezahns mit Licht. Dieses Modell verwenden wir in Kombination mit extrazellulären Ableitungen von Kiefer-Nervpräparaten und GCaMP-basierter intravitaler Kalziumbildgebung in Trigeminusganglien. Weiterhin entwickeln wir Zahnpulpaorganoide auf intraktem Dentin und mit sensorischer Innervation, um das komplexe Zusammenspiel zwischen Nerven, Odontoblasten und Fibroblasten in situ zu untersuchen. Wir verwenden unter anderem die Zahnpulpen von den optogenetischen Mausmodellen. Diese Organoide untersuchen wir dann auf ihre sensorischen Eigenschaften hin mittels optogenetischer Stimulation, Patch-Clamp-Aufnahmen und konfokaler Kalziumbildgebung. Funktionell orientieren sich diese Experimente eng an einem von uns bereits etablieren Ionenkanal und GPCR- Expressionsprofil der primären afferenten Neuronen der Zähne. Ziel ist ein detailliertes Ionenkanal-, GPCR- und Signalmolekülprofil für die Zahnpulpa von Maus und Mensch. Die Funktionalität und die sensorischen Eigenschaften der Zahnpulpa sind das Ergebnis einer engen Interaktion hochspezialisierter Zelltypen und sensorischer Nerven, und ihr Verständnis ist entscheidend für moderne Behandlungsstrategien für Zahnschmerzen und zukünftige Verbesserungen der regenerativen Endodontie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen