The significance of the DNA mismatch repair system in the pathogenesis and prognosis of glioblastoma multiforme

• Applicant: Dr. Ramón Martínez-Olivera
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2001 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5354440

Pathogenetisch entstehen Glioblastome (Astrozytome Grad IV nach WHO, kurz GBM) entweder "de novo" (sog. primäre GBMs) oder aus Astrozytomen Grad II bzw. III (sog. sekundäre GBMs). 25-30% aller GBMs zeigen genetische Merkmale, die man weder primären noch sekundären Glioblastomen zuweisen kann. Das vorliegende Projekt möchte deshalb untersuchen, welche Rolle die Inaktivierung von DNA "mismatch repair" Genen (hMSH2, hMLH1, hMSH6 und hPMS2) und die hieraus resultierende Mikrosatelliteninstabilität (MSI+) bei der Entstehung dieser bislang genetisch weitgehend uncharakterisierten Gruppe von Glioblastomen spielen könnten. Glioblastome haben eine äußerst schlechte Prognose trotz aggressiver multidisziplinärer Therapie. Auch eine Verbesserung der therapeutischen Verfahren hat nicht zu einer wesentlichen Verlängerung der Überlebenszeit geführt. Eine Untergruppe von GBM Patienten (3-5%) zeichnet sich klinisch durch eine ungewöhnlich lange Überlebenszeit aus. Bei einem Teil der GBM Patienten fanden sich Mikrosatelliteninstabilitäten. Mutationen der "mismatch repair"-Gene wurden ebenfalls in einzelnen jungen GBM-Patienten mit Turcot-Syndrom (Assoziation von malignen Hirntumoren und kolorektalen Tumoren) nachgewiesen. In Einzelfällen konnte bei MSI (+) GBM-Patienten mit Turcot-Syndrom eine ungewöhnlich lange Überlebenszeit beobachtet werden. Diese prognostische Bedeutung von "mismatch repair"-Defizienz wurde auch bei Patienten mit MSI (+) kolorektalem Endometrium- und Magenkarzinomen beschrieben. Es soll deshalb mit einer differenzierten molekulargenetischen Analyse die Hypothese überprüft werden, ob die Gruppe von GBMs mit eine günstigeren klinischen Verlauf (Langzeitüberleber) genetische Merkmale aufweisen, die auf die Inaktivierung des "mismatch repair"-Systems hinweisen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Persons: Professor Dr. Hans Konrad Schackert; Professorin Dr. Gabriele Schackert