Funktionelle Analysen bei „Gain-of-function“ Varianten in den GRIN-Genen als Grundlage für Memantin als präzisionsmedizinischer Ansatz

• Antragstellerin: Ilona Krey
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535466217

Nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft sind vier GRIN Gene mit einer genetischen Erkrankung assoziiert und für einige wenige dieser Gene sind bereits Genotyp-Phänotyp Korrelationen an kleinen Kohorten beschrieben. Wir wissen, dass die elekrophysiologische Analyse Aufschluss über die funktionelle Beeinträchtigung des NMDAR geben kann und essentiell für weitere mögliche präzisionsmedizinische Ansätze ist (LoF: L-Serin, GoF: Memantin). Im Gegensatz zu LoF ist bei GoF die Datenlage zum Nutzen dieses Ansatzes mit Memantin zwar hinweisend aber noch nicht ausreichend belegt. Eine Vielzahl publizierter Fallberichte mit fehlender funktioneller Abklärung der jeweiligen Variante trägt derzeit nicht zur Klärung der Hypothese bei. Ziel des vorliegenden Projektantrages ist es, die Frage eines therapeutischen Nutzens einer NMDAR-Blockade mittels Memantin bei Patienten mit GRIN-assoziierten Erkrankungen aufgrund von GoF-Varianten zu beantworten. Hierfür sollen funktionelle Analysen von publizierten unvollständigen Fallberichten nachgeholt und um unpublizierte Fälle aus unserem Register ergänzt werden. Die Analysen werden bei unserem langjährigen Kooperationspartner CFERV vorbereitet und dann durch mich dort durchgeführt. Ich plane eine retrospektive multizentrische Datensammlung und Auswertung von Individuen mit GRIN-assoziierter Erkrankung. Das Projekt wird daher nicht nur die Zusammenarbeit unserer beider Einrichtungen vertiefen, sondern zusätzlich gegenseitige Einblicke erlauben, einen aktiven Wissensaustausch ermöglichen und unser beider Expertise erweitern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Stephen Traynelis