Asymmetrische α-Hydrobenzylierung von Enaminen unter Erzeugung quartärer Kohlenstoffzentren: Auf dem Weg zu einer neuen Klasse von MRSA-Antibiotika

• Antragsteller: Dr. Nils Lennart Ahlburg
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Theoretische Chemie: Elektronenstruktur, Dynamik, Simulation
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535701813

sp3-sp3-Kupplung ist ein junges, vielversprechendes Gebiet der Organischen Chemie mit dem Potential Synthesechemie ebenso nachhaltig zu verändern wie Pd-katalysierte Kreuzkupplungen. Eine kürzlich veröffentlichte Methode der Shenvi-Gruppe erlaubt es tertiäre und benzylische Radikale, erzeugt aus den entsprechenden Olefinen (MHAT) und Benzylhalogeniden, einer sp3-sp3-Kupplung zu unterziehen. Ein Eisen(II)-Porphyrin-Katalysator sortiert und kuppelt die Radikale hetero- und diastereoselektiv in einer SH2-Reaktion. Dies ermöglicht die einfache Synthese von Terpenophenolen. Einige Terpenophenole, enthalten in Pflanzen der Gattung Eugenia, zeigen erstaunliche Effektivität und Selektivität gegen verschiedene MRSA-Stämme (Eugenial C, D). Das hier vorgestellte Projekt zielt darauf ab einen chiralen Porphyrin-Katalysator zu entwerfen, der in der Lage ist, tertiäre und benzylische Radikale enantioselektiv zu kuppeln. Ein optionales Ziel ist die Synthese alternativer, effizienterer Liganden. Hierfür stellen wir ein ab initio-Protokoll vor, um eine Vorauswahl aus der überwältigenden Zahl existierender Liganden zu treffen und den Reaktionsmechanismus besser zu verstehen. Die Fähigkeit Stereoisomere und vor allem Enantiomeren-Paare zu erzeugen ist von außerordentlicher Wichtigkeit für die Erforschung des Wirkmechanismus der Eugenia-Terpenophenole. Dieser beruht wahrscheinlich auf der Interaktion (Iminbildung) der Diacyl-Phloroglucinol-Substruktur (Eugenial C) mit proteinösen Lysinresten. Benjamin F. Cravatt, Begründer des "Activity-Based Protein Profiling (ABPP)" und Kollaborationspartner, hat kürzlich eine Methode zur Identifikation solcher Interaktionen vorgestellt. Zeigen Enantiomere große Unterschiede in ihrer Aktivität, so ist davon auszugehen, dass diese Unterschiede direkt auf stereochemische Eigenschaften der Bindungsstelle zurückgehen, wohingegen unterschiedliche Löslichkeiten, Membranpenetration oder Stoffwechseleffekte weitestgehend ausgeschlossen werden können. Im Rahmen dieses Projektes sollen vielversprechende, natürliche und künstliche Strukturen (und ihre Enantiomere) an die Cravatt-Gruppe zur Untersuchung weitergegeben werden. Die Ergebnisse dieser Experimente können dann zukünftige Iterationen von noch effektiveren MRSA-antibiotischen Verbindungen inspirieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Ryan A. Shenvi, Ph.D.