Induktion HIF1alpha-regulierter proangiogenetischer Gene durch synthetische Fusionsproteine

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Willam
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5357867

Ausgehend von Untersuchungen über die Regulation von Erythropoietin ist ein Mechanismus hypoxieabhängiger Genexpression identifiziert worden, der die Aktivierung des hypoxieinduzierbaren Transkriptionsfaktors HIF1 umfasst. HIF1 wird in nahezu allen Zellen durch Hypoxie stimuliert, reguliert zahlreiche Gene und scheint für eine umfassende und koordinierte Adaptation an ein reduziertes O2-Angebot, einschließlich einer Gefäßneubildung, verantwortlich zu sein. Die Regulation von HIF1 erfolgt durch sauerstoffabhängige Degradation der HIF1a-Untereinheit durch das Ubiquitin-Proteasom-System. Kürzlich durchgeführte Untersuchungen haben gezeigt, dass die Bindung des von-Hippel-Lindau-Proteins (pVHL) an einen bestimmten Proteinabschnitt von HIF1a, die sogenannte "oxygen degradation domain" (ODD), Voraussetzung für den Abbau von HIF1a ist. Ziel des Projektes ist es, Proteine zu synthetisieren, die die Interaktion zwischen der HIF1a-ODD und pVHL blockieren, dadurch den Abbau von HIF1a unter Normoxie verhindern und somit seine Zielgene induzieren. Diese Proteine sollen helfen, die funktionelle Bedeutung von HIF1a zu erforschen. Dabei soll die Hypothese getestet werden, dass die Überexpression von HIF1a eine Neoangiogenese induziert, die die Folgen einer Gewebsischämie reduzieren kann. Langfristig könnte sich daraus ein neuer therapeutischer Ansatz von häufigen Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und peripherer arterieller Verschlusskrankheit ergeben.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien