Design optimierter aminosäurebasierter zwitterionischer Polymere mit zellulärer Spezifität

• Antragstellerin: Professorin Dr. Meike Leiske
• Fachliche Zuordnung: Polymermaterialien ; Biomaterialien
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535904448

Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung von krebszellspezifischen, zwitterionischen Polymeren. Als Ausgangsmaterialien sollen natürliche Verbindungen wie zum Beispiel Aminosäuren dienen. Eine Hürde der modernen Krebsmedizin ist die gezielte Administration von Zytostatika zum Tumor. Polymere dienen als Plattformen für den Wirkstofftransport, welche diese Hürde überwinden könnten. In diesem Zusammenhang wurden bereits unterschiedliche polymerbasierte Wirkstofftransporter entwickelt: (i) Polymernanopartikel, (ii) Polymer-Wirkstoff-Konjugate, oder (iii) therapeutische Polymere. Unabhängig von der Art des Transporters ist eine hohe Ortsspezifität unabdingbar. In diesem Zusammenhang haben sich sogenannte nicht-ionische „Stealth“-Polymere wie Polyethylenglycol bereits als hilfreich erwiesen, da diese die Blutzirkulationszeiten der Therapeutika signifikant erhöhen können. Leider verringern diese Stealth-Polymere jedoch nicht nur unerwünschte Interaktionen, sondern auch eine gewünschte Aufnahme in das Zielgewebe. Die Einbindung von Naturstoffen (z.B. Aminosäuren) in die Polymerstruktur ist eine vielversprechende Alternative, um Zellspezifität zu erwirken und ungewünschte Aufnahmen oder Immunreaktionen zu minimieren. In vergangenen molekularbiologischen Studien wurde zudem eine Überexpression verschiedener Aminosäuretransporter auf der Oberfläche von Krebszellen gezeigt. Aus diesem Grund haben aminosäurebasierte Polymere großes Potential für die Entwicklung von zwitterionischen Stealth-Polymeren, welche krebszellspezifisch sind und sind der Baustein für die Entwicklung ortsspezifischer Polymere in diesem Projekt. Aufgrund ihrer chemischen Vielfältigkeit ermöglichen aminosäurebasierte Polymere eine Maximierung der Zellassoziation durch Variationen der Polymerstruktur: (i) Modifikationen der Polymerseitenkette, (ii) Methylierung des Amins zu betain-ähnlichen Strukturen, und (iii) Kombination von zwitterionischen und nicht-ionischen Komponenten zur Optimierung dieser Materialien. In diesem Projekt werden die genannten Synthesestrategien genutzt, um neuartige zwitterionische Polymere zu entwickeln. Für die Evaluation der Ortzspezifität dieser Polymere sind in vitro Assoziationsexperimente unabdingbar. Aus diesem Grund wird die Affinität zu (i) Krebszellen im Vergleich zu nicht-Krebszellen, sowie (ii) zu Proteinen untersucht. Durch die Kombination dieser biologischen Experimente und einer detaillierten physikochemischen Charakterisierung der Materialen wird ein hohes Potenzial des Verständnisses von Struktur-Eigenschafts-Beziehungen angestrebt, welches für die Entwicklung therapeutischer Materialien von großer Bedeutung ist. In einem letzten Schritt sollen die entwickelten Materialen im Mausmodell getestet werden, um wichtige Informationen über deren Biodistribution und Blutzirkulationszeiten zu erhalten. Die Ergebnisse der Studie werden dazu beitragen, dass künftig optimierte, aminosäurebasierte Wirkstoffträger entwickelt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen