Rolle des Multidrug Resistance Associated Protein 1 (MRP1) für die Endothelfunktion bei Diabetes
Final Report Abstract
Reaktive Sauerstoffradikale (ROS) tragen zu vaskulären Komplikationen bei Diabetes mellitus bei. Glutathion spielt eine bedeutende Rolle für die Protektion gegenüber ROS, da die Glutathion-Peroxidase ROS und Glutathion in H2O und Glutathion-Disulfid (GSSG) umwandelt. Der Export von GSSG wird in Gefäßzellen im Wesentlichen durch das Multidrug Resistance Associated Protein 1 (MRP1) vermittelt. Eine Blockade von MRP1 verhindert den Abfall des Glutathionspiegels unter oxidativem Stress spielen. Es wurde die Rolle von MRP1 für die Endothelfunktion und ROS-Produktion bei Diabetes sowie bei Zelltodinduktion in Endothelzellen untersucht. Im Modell des Streptozotocin-induzierten Diabetes zeigte sich eine bisher nicht beschrieben Rolle von MRP1 für die vaskuläre Reaktion und Radikalproduktion. So verhinderte das Fehlen von MRP1 im Maus-Knockout-Modell die Entwicklung einer Endotheldysfunktion bei Diabetes und verminderte signifikant das Ansteigen der ROS- Produktion in vitro als auch in vivo; am ehesten aufgrund eines erhaltenen Glutathionspiegels bei Fehlen von MRP1. Die Herunterregulation von MRP1 mittels siRNA in humanen aortalen Endothelzellen verringerte den Tumornekrosefaktor α (TNFα) und Cycloheximide (CHX)-induzierte Anstieg der ROS-Produktion. Dies war mit einer verminderten Annexin V und Caspase-3 Aktivierung als Marker für Apoptose verbunden. Die TNFα/CHX-vermittelte Aktivierung der Caspasen-7 und -8 war ebenfalls reduziert durch Herunterregulation von MRP1. TNFα/CHX induzierte eine Phosphorylierung der p38-, und JNK-MAP-Kinasen. Die Phosphorylierung der p38-MAP-Kinase war nicht durch Herunterregulation von MRP1 beeinflusst, im Gegensatz hierzu war aber die TNFα/CHX induzierte JNK-Phosphorylierung signifikant vermindert in humanen aortalen Endothelzellen, die mit siRNA gegen MRP1 transfiziert wurden. Somit erscheint MRP1 eine Rolle für die Regulation der TNFα/CHX-vermittelten Apoptose von Endothelzellen durch Modulation der Sauerstoffradikal-Spiegel, Caspase-Aktivierung und Phosphorylierung von JNK zu spielen.
Publications
- Multidrug Resistance Associated Protein-1 (MRP-1) regulates endothelial cell apoptosis. Circulation 2009 120: 1019 Sup
Widder JD, Kruempel C, Fraccarollo D, Ertl G, Bauersachs J
- Multidrug Resistance Associated Protein-1 (MRP-1) Deficiency Prevents Endothelial Dysfunction In Diabetes. Circulation 2010 122: A13806
Widder JD, Fraccarollo D, Riehl, G, Neuser J, Ertl G , Bauersachs J
