Mechanismen des pNaSS-gepfropften Poly(epsilon-caprolacton)-Gerüsts mit rAAV-vermitteltem Gentransfer für eine verbesserte, sichere Reparatur des vorderen Kreuzbandes beim Menschen

• Antragstellerin: Professorin Magali Cucchiarini, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535949825

Verletzungen des vorderen Kreuzbandes (VKB) sind in Orthopädie und Unfallchirurgie weit verbreitet. Sie führen zu einer hohen sozioökonomischen Belastung und stellen ein kritisches Thema dar, da sie zu Arthrose führen, da das VKB nur eine begrenzte Fähigkeit zur Selbstheilung besitzt. Da keine der derzeitigen klinischen (konservativen, chirurgischen) Maßnahmen die dauerhafte, vollständige Heilung von VKB-Läsionen erreicht, könnten innovative Optionen auf der Grundlage der Gentherapie wirksame Instrumente zur Verbesserung der Prozesse der VKB-Reparatur bieten. Die Verabreichung potenter, klinisch angepasster rekombinanter Adeno-assoziierter Virus (rAAV)-Vektoren in VKB-Läsionen ist ein wirksamer Ansatz, um therapeutisch reparative Gene vorübergehend und räumlich an die Verletzungsstellen des VBK zu übertragen und die Expression der Genprodukte zu verlängern. Der sichere klinische Einsatz von rAAV wird jedoch nach wie vor durch verschiedene Hindernisse in vivo erschwert, insbesondere durch das Vorhandensein natürlicher neutralisierender Antikörper gegen die AAV-Kapsidproteine beim Menschen. Um dieses Problem zu lösen, ist das Ziel des vorliegenden Antrags, die Hypothese zu testen, dass therapeutische rAAV-Vektoren, die für reparative (proliferative, pro-anabole) Gene kodieren (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 - FGF-2, und der transformierende Wachstumsfaktor beta - TGF-ß), über funktionalisierte Poly(Natriumstyrolsulfonat)-gepfropfte Poly(epsilon-caprolacton)-Filme (pNaSS-gepfropfte PCL), und um das verletzte VKB gelegt werden, als schützende, kontrollierte Verabreichungsplattformen die sichere, wirksame und dauerhafte Verbesserung der Prozesse und Mechanismen der VKB-Reparatur in einem prä-translationalen Modell menschlicher experimenteller VKB-Läsionen ex vivo erreichen. Hierbei sollen ebenfalls Bedingungen experimenteller humoraler Neutralisierung getestet werden. Schließlich soll dieser Ansatz in klinisch relevanten, experimentellen VKB-Läsionen in vivo im Vergleich zur direkten Anwendung der Vektoren in ihrer filmfreien Form getestet werden. Dieses Projekt könnte in der Zukunft neue, wirksame Therapien zur Verbesserung der VKB-Reparatur bei Patienten ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Henning Madry