Analyse der Interaktion zwischen einem Differenzierungsblock durch Fehlen des Transkriptionsfaktors C/EBP alpha und einem Proliferationssignal durch Einführen einer Mutante des FLT3 Zytokinrezeptors in der Genese akuter myeloischer Leukämien

• Applicant: Dr. Katharina Wagner
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2002 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5361003

Bei der akuten myeloischen Leukämie handelt es sich um eine maligne, klonale Erkrankung hämatopoetischer Vorläuferzellen. Sie ist gekennzeichnet durch einen Differenzierungsblock myeloischer Progenitoren und eine dadurch bedingte Ansammlung von unreifen Zellen (Blasten) im Knochenmark. In AML-Zellen finden sich häufig genetische Veränderungen wie z.B. chromosomale Translokationen, die Transkriptionsfaktoren betreffen. Diese steuern normalerweise über eine geregelte Expression von Zielgenen die Zelldifferenzierung. Die Störung dieser Prozesse durch die veränderten Transkriptionsfaktoren scheint zum Differenzierungsblock der leukämischen Blasten beizutragen. Dennoch ist es bisher nicht gelungen, AML mit kurzer Latenzzeit durch Expression einer einzigen Translokation in Modellen zu erzeugen. In dieser Studie soll die Auswirkung einer zweiten genetischen Veränderung mit Störung von Proliferations- und/oder Apoptosevorgängen in Verbindung mit einem Differenzierungsblock untersucht werden. Dazu soll in myeloische Progenitoren, die aufgrund eines Knockout des Transkriptionsfaktors C/EBPa einen Differenzierungsblock aufweisen, mittels Gentransfer ein zusätzliches Proliferationssignal eingeführt werden. Diese Zellen werden charakterisiert und ihr leukämogenes Potential in Transplantationsversuchen im Mausmodell untersucht. Dieses Modell, das die Leukämogenese durch die Expression definierter Defekte simuliert, würde die Grundlage bieten, sowohl die Pathogenese der AML besser zu verstehen als auch Substanzen zur Behandlung zu testen.

• DFG Programme: Research Fellowships