Genetische Mechanismen der Tumorprogression bei Retinoblastom
Final Report Abstract
Das Retinoblastom ist ein bösartiger Augentumor des Kindesalters. Für die Entstehung dieses Tumors sind genetische Veränderungen notwendig, die zum Funktionsverlust des RB1 Gens führen. Der Verlust der RB1 Gen-Funktion ist aber nicht hinreichend für die Tumorentstehung. In unserem Projekt haben wir genetische Veränderungen bestimmt, die zusätzlich zur Inaktivierung des RB1 für das Tumorwachstum erforderlich sind. Zudem haben wir den Einfluß dieser Veränderungen auf die klinische Manifestation untersucht. In der ersten Projektphase konnten wir Regionen auf Chromosom 1, 6 und 16 eingrenzen, die wiederkehrend Zugewinne bzw. Verluste von genetischem Material zeigen. Auf kurzen Arm von Chromosom 6 (6p) fokussierten die Zugewinne auf zwei Gene, DEK und E2F3. Auf dem langen Arm von Chromosom 1 (1q) sind zwei Regionen, 1q21 und q32, von Zugewinnen betroffen. Die von Verlusten betroffene Region auf dem langen Arm von Chromosom 16 (16q) ist besonders interessant: Tumorzellen mit 16q-Verlust zeigen oft diffuse Glaskörperaussaat, d.h. sie können losgelöst vom Rest des Tumors im Glaskörper Absiedelungen bilden. Dieses Wachstumsmuster ist von hoher klinischer Relevanz, da es für die Wahl der Behandlung entscheidend ist. Daher war es wichtig, daß wir die Verbindung zwischen dem Allelverlust im Bereich von 16q und der diffusen Glaskörperaussaat an einer unabhängigen Serie bestätigen konnten. Obwohl wir zur Eingrenzung der von Allelverlust betroffenen Region (LOH-Bereich) eine sehr große Zahl an Tumoren untersucht haben konnten wir keine wesentliche weitere Eingrenzung der Region erreichen. Keiner der untersuchten Tumore zeigte einen deutlich kleineren LOH-Bereich und auch die Grenzen größerer LOH-Bereiche erlaubten keine Einschränkung der centromerischen bzw. telomerischen Grenze des minimalen LOH-Bereichs. Da wir nicht erwartet hatten, durch die Bestimmung des LOH-Bereichs auf ein einzelnes Gen zu stoßen, hatten wir parallel in einem entwicklungsbiologischen Ansatzes die während der Entwicklung der Netzhaut der Maus unterschiedlich exprimierten orthologen Gene der Region bestimmt. Nach diesem Ansatz ist das CDH13 ein mögliches Kandidatengen. In Anbetracht der im Projektverlauf erkannten Grenzen der genetischen Kartierung der ursächlichen Gene, muß die Rolle von Kandidatengenen für das disseminierte Wachstum von Retinoblastomzellen auf anderem Wege geprüft werden. Hierzu bieten sich funktionelle Untersuchungen des Wachstumsverhaltens an, zum Beispiel an der Chorioallantois-Membran (CAM) des bebrüteten Hühnereis.
Publications
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(2005). Gains and overexpression identify DEK and E2F3 as targets of chromosome 6p gains in retinoblastoma. Oncogene 24:6441-6449
Grasemann C, Gratias S, Stephan H, Schüler A, Schramm A, Klein-Hitpass L, Rieder H, Schneider S, Kappes F, Eggert A, Lohmann DR
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(2005). Genomic gains on chromosome 1q in retinoblastoma: consequences on gene expression and association with clinical manifestation. Int J Cancer 116:555-563
Gratias S, Schüler A, Hitpass LK, Stephan H, Rieder H, Schneider S, Horsthemke B, Lohmann DR
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(2007). Allelic loss in a minimal region on chromosome 16q24 is associated with vitreous seeding of retinoblastoma. Cancer Res 67:408-416
Gratias S, Rieder H, Ullmann R, Klein-Hitpass L, Schneider S, Bölöni R, Kappler M, Lohmann DR
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Loss at chromosome 16q in retinoblastoma: confirmation of the association with vitreous seeding and refinement of the recurrently deleted region. Genes, Chromosomes & Cancer
Gustmann S, Klein-Hitpass L, Stephan H, Weber S, Bornfeld N, Lohmann DR, Dünker N
