Untersuchungen zur Optimierung der Komposition eines exogenen Surfactantmaterials zur Therapie des akuten Atemnotsyndroms des Erwachsenen (ARDS)
Final Report Abstract
Beim Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS) ist eine gestörte Komposition und Funktion des pulmonalen Surfactant dokumentiert und trägt in erheblichem Maße zu den dort beobachteten Gasaustauschstörungen bei. Im Rahmen klinischer Studien konnte zumindest zeitnah zur Verabreichung von exogenem Surfactant eine Besserung, wenngleich keine Normalisierung, der Oberflächenspannungsregulation und des Gasaustausches erzielt werden. Schwerpunkte dieses Projektes waren 1) den idealen Zeitpunkt einer Intervention mit exogenem Surfactant anhand der Analyse der maximalen Surfactantschädigung zu finden, 2) einen Modellsurfactant mit hoher Funktionalität unter pathophysiologischen Bedingungen zu entwickeln, 3) effektive Techniken zur pulmonalen Deposition von Surfactant zu entwickeln 4) die Rolle der Neutrallipide im Alveolarraum weiter aufzuschlüsseln sowie 5) detaillierte Hinweise auf die Ursachen der Fehlregulation der Surfactant-Hauptkomponente DPPC unter den Bedingungen des ARDS zu finden. Die Surfactantstörung war im frühen Stadium der Krankheit (bis 3 Tage) am stärksten ausgeprägt. Korrelationsanalysen zwischen Surfactant-Komponenten mit sowohl biophysikalischer Surfactant-Funktion als auch mit klinischen Variablen (z.B. der arteriellen Oxygenierung der Patienten) ergaben hochsignifikante Korrelationen vor allem für die Lipidkomponenten DPPC und PG sowie das hydrophobe Apoprotein SP-B. Hinsichtlich der Funktionalität des Modellsurfactant zeigte sich ein die essentiellen Surfactant-Komponenten DPPC und POPG (Palmitoyl-Oleoyl-Phosphatidylglycerol) und die hydrophoben Surfactantproteine SP-B und SP-C enthaltender Surfactant als überlegen. Als Technik zur pulmonalen Deposition wurde ein Trockenverneblungsverfahren am Tiermodell erprobt und weiterentwickelt, wodurch eine deutlich bessere pulmonale Depositionsfraktion im Vergleich zu etablierten Verfahren erzielt wurde. Die Analyse des Neutrallipidgehaltes und –profiles bei Patienten mit ARDS ergab einen etwa doppelt so hohen relativen Anteil an NL im Vergleich zu Kontrollen, mit überproportionalen Anstiegen bei Diglyceriden, Monoglyceriden und Cholesterol. Für die Untersuchungen zur Fehlregulation des DPPC unter akut inflammatorischen Bedingungen wurden ein Tiermodells und eine auf GC/MS-Techniken basierende Analytik mit stabilen Isotopen etabliert und verifiziert. Es wurde primär auf den Hauptsyntheseweg des pulmonalen DPPC, den Remodelling-Pathway fokussiert. Hierbei konnten eindeutig Störungen in der Aktivität und Spezifität der Schlüsselenzyme Phospholipase A2 und Acyltransferase identifiziert werden.
Publications
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