Rolle der zellspezifischen Expression der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) in der Atherosklerose-Entstehung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ergebnisse tierexperimenteller Studien zeigen, dass die genetische und pharmakologische Hemmung der iNOS-Expression die Atheroskleroseentwicklung hemmen kann. Neuere Daten lassen vermuten, dass iNOS als einziges Isoenzym der NOS gleichzeitig die Produktion von NO und Superoxid katalysieren kann. Die aus dieser Reaktion theoretisch resultierende Generierung von Peroxynitrit kann den oxidativen Stress in der Gefäßwand erhöhen und potentiell die proatherogene Wirkung des Enzyms erklären. Alternativ kann Superoxid, welches lokal durch die NADPH-, die Xanthin- und die Myeloperoxidase produziert wird mit NO reagieren und so zur Bildung von Sauerstoff- und Stickstoffradikalen beitragen und den oxidativen Stress erhöhen. Für letztere Reaktion erscheint der Zelltyp der iNOS-Expression von besonderer Bedeutung, weil durch die im jeweiligen Zellkompartiment gleichzeitig exprimierten, Superoxid-produzierenden Enzymsysteme festgelegt wird, ob Peroxinitrit entstehen kann. Um die Rolle des iNOS exprimierenden Zellkompartiments für die Arterioskleroseentstehung zu testen haben wir Knochenmarktransplantationen zwischen apoE-ko und apoE/iNOS-dko Mäuse durchgeführt. Zur Charakterisierung der iNOS vermittelten NO- und Superoxidproduktion wurden Elektron-Spin-Resonanzspektroskopische Untersuchungen der Aorten durchgeführt. Unsere Daten zeigen, dass iNOS signifikant zur NO, Superoxid und Peroxinitritbildung der Gefäßwand beiträgt. Die Ergebnisse der KMT Studie zeigen dabei, dass die proatherogene Wirkung der iNOS-Expression in weiblichen Tieren gleichmäßig durch Knochenmarkund Parenchymzellen vermittelt wird, während die proatherogene Wirkung in männlichen Tieren ausschließlich durch Knochenmarkzellen vermittelt wird. Als mögliche Erklärung kommen hormonabhängige Unterschiede der antioxidativen oder prooxidativen Enzymsysteme in den glatten Gefäßmuskelzellen der Versuchstiere in Frage. Unsere Studie zeigt, dass sowohl die Expression von iNOS in Parenchymzellen, als auch in knochenmarksstämmigen Zellen der Gefäßwand, proatherogen ist. Wir spekulieren dass eine individuelle Quantifizierung der iNOS-Expression in der Plaque und eine selektive iNOS hemmende Pharmakotherapie ein Baustein einer differenzierten, zukünftigen Arteriosklerosetherapie sein kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2004) Role of endothelial nitric oxide synthase in endothelial activation: insights from eNOS knockout endothelial cells. Am J Physiol Cell Physlol 286:1195-1202
Peter J. Kuhlencordt, Eva Rosel, Robert E. Gerszten, Manuel Morales-Ruiz, David Dombkowski, William J. Atkinson, Fred Han, Frederic Proffer, Anthony Rosenzweig, William C. Sessa, Michael A. Gimbrone, Jr., Georg Ertl and Paul L. Huang
- (2006) Atheroprotective Effects of neuronal nitric Oxide Synthase in Apolipoprotein E Knockout mice, 2006, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 26:1539-1544
Peter J. Kuhlencordt, Stefanie Hotten, Johannes Schödet, Sebastian Rützel, Kai Hu, Julian Widder, Alexander Marx, Paul L Huang and Georg Ertl
- Editorial: (2006). Beneficial effects of neuronal nitric oxide synthase in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 26(7):1539-44
Peter J. Kuhlencordt, Lowenstein CJ
- Endothelial nitric oxide production inhibits leukocyte endothelial cell- but not platelet endothelial cell-interactions in atherosclerosis
Padmapriya Ponnuswamy, Angelika Schroettle, Eva Ostermeier, Sabine Gruener, David Varga-Szabo, Paul Huang, Georg Ertl, Bernhard Nieswandt and Peter J. Kuhlencordt
