Signaltransduktion und Mechanismen der Corepressor-Kernhormonrezeptor Dissoziation
Final Report Abstract
Die Entwicklung und Zellproliferation der normalen Prostata als auch von Prostatakrebs wird durch Androgene gefordert. Da die Wirkung von Androgenen über den Androgenrezeptor (AR) vermittelt wird, kommt der Hemmung des ARs eine zentrale Schlüsselstellung bei der Behandlung von Prostatakrebs zu. Der AR ist ein Hormon-regulierter Transkriptionsfaktor, welcher zur Familie der Kernhormonrezeptoren gehört. AR-Antagonisten, welche die transkriptionelle Aktivität des ARs und das Prostatakrebs-Wachstum hemmen, werden zur Therapie des Prostatakrebses eingesetzt. AR-Antagonisten hemmen den AR durch Bindung von Corepressoren an den AR und dadurch das Wachstum von Prostatakarzinomzellen. Jedoch kommt es regelmäßig zum Auftreten von Rezidiven, die resistent gegenüber der Hormontherapie sind. Hinweise deuteten auf aktivierte Signaltransduktionswege hin, die bei Rezidiven verstärkt beobachtet wurden und zu einem verstärkten Krebswachstum führen. Ein Mechanismus, der im Rahmen dieser Förderung untersucht wurde, beinhaltete den Einfluss von Signaltransduktionswege auf Corepressor-Dissoziation und -funktion sowie Proliferation von Prostatakarzinomzellen zu analysieren. Wir konnten zeigen, dass aktivierte Signaltransduktionswege zur Hemung von Corepressoren fuhren, was dann zur re-Aktivierung des ARs und zum verstärkten Prostatakrebswachstum führt. Dadurch konnte gezeigt werden, dass Corepressoren eine Schlüsselrolle bei der Hemmung des Prostatakrebs-Wachstum besitzen. Dabei ist es essentiell die Corepressorbindung an den AR und die Silencingfunktion der Corepressoren aufrecht zu erhalten, was mit Inhibitoren oder dominant-negativen Faktoren von Signaltransduktionswegen erzielt werden konnte. Dies wurde in Zellkultur oder in Maus- Xenografts mit humanen Prostatakrebszellen analysiert. Wir konnten den Corepressor Alien als einen neuen Liganden-spezifischen Corepressor für den AR-Antagonisten Cyproteronacetat identifizieren. Zudem konnten wir LCoR als einen neuen Corepressor für den AR als Agonist-spezifischen Corepressor charakterisieren. Wir konnten zeigen, dass verschiedene Corepressoren den AR und das Prostatakrebswachstum hemmen und damit den Corepressoren hier eine allgemeine Bedeutung zukommt. Zudem zeigten wir, dass MAPK, Proteinkinase A und die Tyrosinkinase Src-1 Signalwege die Corepressor funktion unterbinden können. In Zellen, mit aktivierten Signalwegen führt die Inhibierung von MAPK- oder Src-1-Aktivität zur Wiederherstellung der Bindung von Corepressoren an den AR, dessen transkriptionelle Hemmung und Inhibition der Prostatakrebsproliferation.
Publications
- Alien inhibits E2F1 gene expression and cell proliferation. Biochim Biophys Acta. 2007;1773(9):1447- 54
Tenbaum SP, Papaioannou M, Reeb CA, Goeman F, Escher N, Kob R, von Eggeling F, Melle C, Baniahmad A
- Alien interacts with the human androgen receptor and inhibits prostate cancer cell growth. Mol Endocrinol. 2007;2I(5):1039-48
Moehren U, Papaioannou M, Reeb CA, Hong W, Baniahmad A
- Detection and identification of transcription factors as interaction partners of Alien in vivo. Cell Cycle. 2007;6(8):993-6
Kob R, Baniahmad A, Escher N, von Eggeling F, Melle C
- Various members of the E2F transcription factor family interact in vivo with the corepressor Alien. J Proteome Res. 2007;6(3):1158- 64
Escher N, Kob R, Tenbaum SP, Eisold M, Baniahmad A, von Eggeling F, Melle C
- Src kinase potentiates androgen receptor transactivation function and invasion of androgen-independent prostate cancer C4-2 cells. Oncogene. 2008;27(25):3596-604
Asim M, Siddiqui IA, Hafeez BB, Baniahmad A, Mukhtar H
- Wild-type but not mutant androgen receptor inhibits expression of the hTERT telomerase subunit: a novel role of AR mutation for prostate cancer development. FASEB J. 2008;22(4):1258-67
Moehren U, Papaioannou M, Reeb CA, Grasselli A, Nanni S, Asim M, Roell D, Prade I, Farsetti A, Baniahmad A
- Inhibition of MAPK-signaling pathway promotes the interaction of the corepressor SMRT with the human androgen receptor and mediates repression of prostate cancer cells growth in the presence of antiandrogens. J Mol. Endocrinol.
Eisold M, Asim M, Eskelinen H, Baniahmad A
