Rolle der S100A8/A9-vermittelten NADPH-Oxidase-Aktivierung in Epithelzellen

• Applicant: Professor Dr. Claus Kerkhoff (†)
• Subject Area: Dermatology
• Term: from 2002 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5365379

Die beiden Proteine S100A8 und S100A9 gehören zu einer Gruppe niedermolekularer Calcium-bindender Proteine, die als S100-Proteinfamilie bezeichnet wird. S100A8 und S100A9 besitzen je zwei Calciumbindungsstellen vom EF-Hand-Typ, bilden Calcium-induziert ein Heterodimer und werden vorwiegend in myeloischen Zellen exprimiert. In Neutrophilen stellen S100A8 und S100A9 etwa 40% der zytosolischen Proteine dar. S100A8- und S100A9-positive Phagozyten gehören zu den früh infiltrierenden Zellen in entzündlichen Läsionen, und erhöhte Mengen dieser Proteine können bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen, wie chronische Bronchitis, cystische Fibrose und rheumatische Arthritis, im Serum nachgewiesen werden. Die Identifizierung der S100A8/A9-Heterodimere als singulare Arachidonsäure-bindende Proteine in humanen Neutrophilen sowie die hochaffine, Calcium-abhängige Bindung polyungesättigter Fettsäuren weisen auf eine zentrale Rolle dieser Proteine im Arachidonsäurestoffwechsel der Entzündungszellen hin. Von den Arachidonsäuren leiten sich die Eicosanoide ab, die als lokal wirksame Entzündungsmediatoren eine zentrale Rolle bei inflammatorischen Prozessen spielen. Das Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist deshalb die Aufklärung der Funktion der S100A8/A9-Heterodimere im intrazellulären Arachidonsäuremetabolismus von Entzündungszellen. Dazu sollen zum einen die Domänen charakterisiert werden, die an Heteromerformation und Bindung der Fettsäure beteiligt sind. Zum anderen sollen die Wirkungen der S100A8/A9-ArachidonsäureKomplexe auf verschiedene Schlüsselenzyme des intrazellulären Arachidonsäure-Stoffwechsels untersucht werden. Diese Untersuchungen werden zu weitergehenden Einblicken in den intrazellulären Arachidonsäurestoffwechsel sowie die Genese entzündlicher Erkankungen führen, bei denen aktivierte Leukozyten und Eicosanoide eine entscheidende Rolle spielen.

• DFG Programme: Research Grants