Inhibitoren der Topoisomerase

• Applicant: Dr. Jörg Zotzmann
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2002 to 2003
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5368764

DNA-Strangbrüche durch Topoisomerasen zur Entspannung der Superhelix sind essentiell während der DNA-Replikation. Inhibitoren der Topoisomerase wie Camptothecin, dass in der Krebstherapie eingesetzt wird, stabilisieren den Komplex zwischen der Topoisomerase und der DNA. Die Kristallstruktur der humanen Topoisomerase I (Topo I) ist bekannt. Im DNA-Topo I-Komplex wurde eine vorherrschend hydrophobe Tasche des Proteins identifiziert, die im Komplex gegenüber der kleinen DNA-Fuche liegt. Es soll eine Bibliothek von Verbindungen synthetisiert werden, die an die kleine Furche der DNA binden und mit Linkern verschiedener Länge versehen sind. Am anderen Ende sollen die Linker Bibliotheken von Di- und Tripeptiden tragen, die mit der hydrophoben Tasche der Topoisomerase I wechselwirken können. Anhand der Befunde mit Camptothecin wird davon ausgegangen, dass damit die Topoisomerase I gehemmt wird. Ein Fluoreszenzbasierender Assay soll entwickelt werden, um die inhibitorischen Aktivitäten gegenüber Topo I zu messen. Die Kristallstruktur- und molecular modeling-Studien sollen dann genutzt werden, um zu synthetisch kombinatorischen Bibliotheken zu gelangen, deren Strukturen zuerst auf maximale inhibitorische Aktivität und später im Hinblick auf bessere pharmakologische Eigenschaften selektiert und optimiert werden sollen. Das Ziel sind Verbindungen, die den Religationsschritt der Topo I-Reaktion nicht nur der humanen Topo I hemmen, sondern auch gegen den Mikroorganismus Plasmodium falciparum (Erreger von Malaria) wirksam sind.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Cooperation Partner: Professor Dr. Craig Beeson