Entschlüsselung der Rolle zirkadianer Uhren im Fortschreiten von Dickdarmkrebs mittels Single Cell Profiling und Next-Generation-Organoiden.

• Antragstellerin: Dr. Anna-Marie Finger
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536902448

Dickdarmkrebs, ein bösartiger Tumor des Dickdarms (Kolonkarzinom) und des Mastdarms (Rektumkarzinom), gehört weltweit zu den drei häufigsten Krebserkrankungen und krebsbedingten Todesursachen. Trotz guter Prognose bei primärem Dickdarmkrebs, stellt metastasierender Dickdarmkrebs eine hochkomplexe und systemische Erkrankung mit geringer 5-Jahres Überlebensrate dar. Obwohl dank verbesserter klinischer Routinen ein Rückgang der Darmkrebsinzidenz für die ältere Bevölkerung beobachtet wird, nehmen Neu- und Tumorerkrankungen fortschreitenden Stadiums bei jungen Erwachsenen (<50 Jahre) derzeit zu. Ursachen für frühzeitig einsetzende Erkrankungen sind momentan noch unbekannt, jedoch spielen Lebensstil und soziale Faktoren bei der Entstehung von Darmkrebs eine entscheidende Rolle. Zirkadiane Störungen, die Beeinträchtigung endogener zirkadianen Uhren, wurde kürzlich als unabhängiger Risikofaktor für Tumorentstehung identifiziert und als mögliches Karzinogen klassifiziert. Zirkadiane Störungen, verursacht durch künstliches Licht, Schichtarbeit und internationales Reisen, sind in unserer modernen 24/7-Gesellschaft weit verbreitet. Auch im Zusammenhang mit Darmkrebs weisen neue Forschungsergebnisse auf die Rolle zirkadianer Uhren für Entstehung und Fortschreiten der Erkrankung hin - ein vielversprechender Ansatzpunkt um das Verständnis der zugrunde liegenden Biologie, sowie die Entwicklung von Behandlungsstrategien des kolorektalen Karzinoms zu verbessern. Aus diesem Grund ist es Ziel dieses Antrages, die mechanistische Beteiligung zirkadianer Uhren am Fortschreiten von Dickdarmkrebs zu entschlüsseln. Mithilfe von Single-Cell Profiling werden wir primäre und metastasierende Dickdarmtumore, sowie zugehöriges normales Gewebe, auf Einzelzellebene untersuchen um rhythmisch regulierte, mehrzellige Interaktionsnetzwerke, die der Progression von Dickdarmkrebs zugrunde liegen, zu identifizieren. Anschließend werden wir Next-Generation Organoide, d. h. 3D Ko-kulturen klassischer Organoide mit weiteren Komponenten des Tumor-Mikromilieus (TME), entwickeln um Interaktionen zwischen Immun-, Stroma- und Krebszellen zu modellieren. Diese 3D-Tumorplattform werden wir weiterhin nutzen um durch Interventionsstudien mechanistische Zusammenhänge zwischen zellulären zirkadianen Uhren und dem Fortschreiten von Dickdarmkrebs zu untersuchen. Wir erwarten, dass das beschriebene Projekt neue Erkenntnisse über die Tumorbiologie des kolorektalen Karzinoms liefern, sowie wichtige Auswirkungen auf Prävention und Therapie von Dickdarmkrebs, insbesondere für die jüngeren Bevölkerung, haben wird.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Jeroen Roose, Ph.D.