Synergistische Funktionen von Zellerkennungsmolekülen im Nervensystem: Mitglieder der L1-Familie und NCAM

• Applicant: Professor Udo Bartsch, Ph.D.
• Subject Area: Developmental Neurobiology
• Term: from 2002 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5371076

Die Mitglieder der L1-Familie (L1, CHL1, Nr-CAM und Neurofascin) sind strukturell und funktionell eng verwandte Zellerkennungsmoleküle der Immunglobulin(Ig)-Superfamilie. Das "neural cell adhesion molecule" (NCAM), ebenfalls ein Mitglied der Ig-Superfamilie, optimiert durch das sogenannte "assisted homophilic binding" L1-abhängige Zell-Zell-Interaktionen. Die Bedeutung der oben genannten Proteine für die Normalentwicklung des Nervensystems wird z.B. dadurch verdeutlicht, dass Mutationen im menschlichen L1-Gen zu der schweren neurologischen Krankheit CRASH führen und L1-, CHL1-, Nr-CAM- und NCAM-defiziente Mäuse Entwicklungsdefekte im Nervensystem aufweisen. Obwohl alle diese Proteine bemerkenswert ubiquitär exprimiert werden, sind Abnormitäten in den entsprechenden Nullmutanten nur in bestimmten Hirnregionen bzw. Axontrakten zu finden. Dagegen führen Mutationen im einzigen L1-artigen Gen von Drosophila, Neuroglian, zu einem embryonal lethalen Phänotyp. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass durch die phylogenetische Entstehung einer L1-Familie neben einer für die Entwicklung komplexer Nervensysteme notwendigen Diversität funktionell wichtiger Proteine auch eine funktionelle Redundanz erreicht wurde. Durch diese hypothetische Redundanz könnte das Fehlen von einem Mitglied der L1-Familie (bzw. NCAM) durch andere Mitglieder dieser Familie (bzw. NCAM) zumindest teilweise kompensiert werden. Tatsächlich zeigen Mitglieder der L1-Familie (und NCAM) ein z.T. stark überlappendes Expressionsmuster in vivo und vermitteln ähnliche Funktionen in vitro. Eine funktionelle Redundanz unter den Mitgliedern der L1-Familie und NCAM soll durch die Herstellung und phänotypische Analyse verschiedener Doppel-knock-out-Mäuse aufgedeckt werden. Wir erwarten von diesen Experimenten Einsichten in Funktionen dieser Proteine, die in den entsprechenden Einzelmutanten durch kompensatorische Mechanismen verdeckt bleiben. Durch die phänotypische Analyse einer transgenen Maus, in der ein L1-Transgen mit einer humanpathogenen Punktmutation exprimiert wird, möchten wir außerdem die zellulären und molekularen Mechanismen untersuchen, die zur Ausprägung der Erbkrankheit CRASH führen. Schließlich soll die Bedeutung von L1 und CHL1 für die axonale Regeneration im peripheren Nervensystem untersucht werden. (p)

• DFG Programme: Research Grants