Development of non-peptidic cysteine protease inhibitors: etacrynic acid as lead structure

• Applicant: Professorin Dr. Tanja Schirmeister
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2002 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5374913

Humane, virale, bakterielle und parasitäre Cystein-Proteasen stellen einen großen Pool an möglichen Targets für neue Arzneistoffe dar. Die intensive Forschung der letzten Jahre, die eine Vielzahl an peptidischen oder peptidomimetischen Inhibitoren hervorgebracht hat, wird voraussichtlich in nächster Zeit zur Markteinführung des ersten Cystein-Protease-Inhibitors (AG-7088, Inhibitor der viralen Rhinovirus-3C-Protease zur Behandlung von Erkältungen) führen. Da die Entwicklung der Inhibitoren meist von den Substraten ausging, besitzt die Mehrzahl der bisher bekannten Inhibitoren Peptidstruktur oder davon abgeleitete peptidomimetische Strukturelemente. Häufig sind diese Verbindungen nicht hydrolysestabil und damit nicht peroral verfügbar. Die Zahl der niedermolekularen nicht-peptidischen Inhibitoren ist dagegen sehr klein. Etacrynsäure, ein als Diuretikum schon lange eingesetzter Arzneistoff, ist, wie eigene Testungen zeigten, ein schwacher irreversibler Papain-Inhibitor. Sie stellt damit eine Leitstruktur für die Entwicklung neuer Cystein-Protease-Inhibitoren dar. Eine Vielzahl an neuen Derivaten soll mittels bereits ausgearbeiteter Synthesesequenzen synthetisiert und an isolierten Proteasen und Zellkulturen getestet werden, um Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufzuklären. Diese Testergebnisse sowie Molecular-Modeling-Verfahren sollen in neue Syntheseplanungen einfließen.

• DFG Programme: Research Grants