Molekulare Interaktionen von Lokalanästhetika mit HERG/MiRP1-Kanälen des Menschen

• Applicant: Privatdozent Dr. Patrick Friederich
• Subject Area: Anaesthesiology
• Term: from 2002 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5375417

(Wortlaut des Antrages) Lokalanästhetika vom Amid-Typ können lebensbedrohliche polymorphe ventrikuläre Herzrhythmusstörungen hervorrufen, deren Ursachen nur teilweise aufgeklärt sind. In den letzten Jahren wurden Mutationen in den menschlichen Kaliumkanal-Genen KCNH2 und KCNE2 und ein Polymorphismus in KCNE2 beschrieben, die polymorphe ventrikuläre Arrhythmien und plötzlichen Herztod hervorrufen können. Die Genprodukte von KCNH2 und KCNE2, HERG und MiRP1, bilden zusammen den kardialen IKr-Kanal. Aufgrund der pathophysiologischen Bedeutung von HERG/MiRP1Kanälen kann davon ausgegangen werden, dass ihre Unterdrückung durch Lokalanästhetika arrhythmogen ist. Es besteht darüber hinaus die Möglichkeit, dass sowohl Träger von Mutationen in KCNH2 und KCNE2 als auch Träger des KCNE2-Polymorphismus ein erhöhtes Risiko für schwere perioperative Arrhythmien aufweisen. Mit dem beantragten Forschungsvorhaben soll deshalb geklärt werden, wie und über welche Aminosäuren Lokalanästhetika die Funktion von klonierten und heterolog exprimierten humanen HERG/MiRP1-Kanälen beeinflussen. Es soll geklärt werden, ob KCNE2-Mutationen und der KCNE2-Polymorphismus mit einer erhöhten Affinität von HERG/MiRP1-Kanälen für Lokalanästhetika vom Amid-Typ einhergehen.

• DFG Programme: Research Grants