Therapeutische Repopulation der Leber bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen

• Applicant: Professor Dr. Holger Willenbring
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2002 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5375571

Viele angeborene Stoffwechselerkrankungen beruhen auf hepatozellulärer Dysfunktion. Die Therapie durch Lebertransplantation wird durch eine begrenzte Zahl an Spenderorganen, hohe Mortalität und nebenwirkungsreiche Dauertherapie kompliziert. Eine Alternative stellt die Hepatozytentransplantation dar, die aber bislang keinen ausreichenden Zellersatz ermöglicht. Dagegen führt die selektive Proliferation transplantierter Hepatozyten wie bei der Tyrosinämie Typ 1 zur Repopulation der Leber und normalisiert die Organfunktion. Ursächlich ist die stammzellähnliche Teilungsfähigkeit der normalen Hepatozyten, während sich die endogenen Zellen wegen der Akkumulation toxischer Metabolite nicht entsprechend regenerieren. Um das Prinzip der therapeutischen Repopulation auf andere Stoffwechselerkrankungen mit Leberbeteiligung zu übertragen, soll im Tiermodell adenoviraler Gentransfer von Inhibitoren des Zellzyklus (p21Cipl, p27Kipl, Rb und dominant-negatives c-Myc) mit Transplantation von Hepatozyten und Stimulation hepatozellulärer Proliferation kombiniert werden. Die gezielte Selektion der transplantierten Zellen in vivo steigert die therapeutische Effizienz der Hepatozytentransplantation und schafft zudem die Voraussetzungen, genetisch korrigierte autologe Hepatozyten und (adulte) Stammzellen therapeutisch zu nutzen.

• DFG Programme: Research Fellowships