Verringerung der Toxizität und Verbesserung der Tumorzellinfektion durch onkolytische Adenoviren nach systemischer Verabreichung zur Behandlung von Kopf- und Halskarzinomen

• Antragstellerin: Dr. Lea Krutzke
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Hämatologie, Onkologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537592007

Kopf-Hals-Tumoren sind die sechsthäufigste Krebsart weltweit, mit hoher Sterblichkeit und einem hohen Rückfallrisiko nach Standardbehandlungen. In den letzten Jahren wird daher die Krebs-Virotherapie unter Verwendung onkolytischen Viren als alternative Behandlungsstrategie intensiv untersucht. Sie basiert auf der spezifischen Infektion und Lyse von Krebszellen, gefolgt von der intratumoralen Ausbreitung der Viren. In einer Weiterentwicklung als Krebs-Immuntherapie soll zusätzlich eine tumor-gerichtete Aktivierung des Immunsystems erzielt werden, welche durch das Virus selbst und die Freisetzung von tumor-assoziierten Antigenen durch die Virusreplikation-bedingt Zelllyse induziert wird. Derzeit werden humane Adenoviren im Allgemeinen und humane Adenoviren vom Typ 5 (HAdV-C5) im Speziellen intensiv als onkolytische Viren untersucht. Ihre klinische Wirksamkeit ist jedoch aufgrund der schnellen Virus-Sequestrierung durch die Infektion von Off-Target-Zellen und die Inaktivierung durch das Immunsystem limitiert. Innerhalb dieser Sequestrierungsmechanismen stellt die Aufnahme von Viruspartikeln durch leberständige Makrophagen und die Infektion von Hepatozyten eine besonders wirksame Barriere dar. Der starke Lebertropismus vermindern dabei nicht nur die effektive Infektion von Tumorzellen, sondern führt auch zu Lebertoxizität, die dosislimitierend und belastend oder sogar lebensbedrohlich für den Patienten ist. Ein weiterer Sequestrierungsmechanismus der die onkolytische Wirksamkeit des HAdV-C5 Virus erheblich einschränkt, ist dessen hohe Seroprävalenz, die zu einer schnellen Neutralisierung und Opsonisierung der Partikel führt. Um die therapeutische Wirksamkeit onkolytischer Adenoviren zu verbessern, strebt das vorgestellt Projekt daher die in vitro und in vivo Untersuchung, Charakterisierung und Weiterentwicklung neuer onkolytischer Adenoviren sowie die Evaluierung deren therapeutischen Potenzials an. Hierfür werden wir einen kürzlich identifizierten, hausintern erzeugten, genetisch Oberflächenladungs-modifizierten HAdV-C5-basierten Virusvektor untersuchen, der in Vorarbeiten eine deutlich geringere Hepatotoxizität aufgezeigt hat. Wir werden diesen Vektor verwenden, um die Mechanismen der durch Adenoviren verursachten Leberschäden zu entschlüsseln und zu verstehen. Die gewonnenen Erkenntnisse werden nicht nur für Gentherapien auf der Basis von Adenoviren im Allgemeinen wichtig sein, sondern die günstigen Eigenschaften dieses mutierten Virus könnten auch auf andere, zukünftige onkolytische Adenoviren übertragbar sein. Darüber hinaus wollen wir eine bereits definierte Vorauswahl von 12 der mehr als 100 bekannten humanen Adenovirus-Typen umfassend in vitro und in vivo untersuchen und weiterentwickeln. Dadurch sollen neue onkolytische Viruskandidaten mit vielversprechenden Eigenschaften bezüglich Infektion von Tumorgewebe, Biodistributionsprofil, Pharmakokinetik, Sequestrierung der Partikeln und gesundheitlicher Unbedenklichkeit identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Thomas Barth