Defects of cholesterol biosynthesis or intracellular cholesterol transport as a cause of holoprosencephaly
Final Report Abstract
Mit Hilfe eines neu entwickelten Funktionstests, der [2-14C]-Acetat -Belastung, untersuchten wir die Cholesterolbiosynthese von 228 Lymphoblastenzelllinien, die von Patienten mit unterschiedlichen Formen der Holoprosenzephalie (HPE) stammen. Die Methode ist schnell und sensitiv, und sie ist in der Lage, bekannte Störungen der Cholesterolbiosynthese eindeutig zu identifizieren. Sie ist bezüglich ihrer Sensitivität der in der Routine üblichen GC-MS-Untersuchung nach Belastung der Zellen auf lipidfreiem Medium überlegen, wobei die GC-MS-Analyse spezifischer ist. Wir kombinierten daher beide Methoden, wobei die GC-MS-Analyse bei auffälligen Ergebnissen der Screening-Untersuchung nachgeschaltet wurde. Es fanden sich bei 9,6% (22 Patienten) auffällige Sterolmuster im [2-14C]-Acetat-Belastungstest. Bei einem bereits vorbeschriebenen Patienten wurde ein SLOS nachgewiesen, während sich bei anderen eine Akkumulation verschiedener Cholesterolvorläufer mit und ohne Verminderung des Cholesterols zeigte. Die Sterolmuster unterscheiden sich von denen bisher bekannter Defekte der Cholesterolbiosynthese. Bei sechs Patienten mit auffälligem Cholesterolstoffwechsel in Lymphoblasten lagen zusätzlich Chromosomenauffälligkeiten oder Mutationen in Genen, die mit HPE assoziert sind, vor. Unsere Studie zeigt, dass eine Beeinträchtigung der Cholesterolbiosynthese als kausaler Faktor entweder alleine oder in Kombination mit anderen Einflüssen an der Auslösung der Hirnentwicklungsstörung HPE beteiligt sein kann.
Publications
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- In vitro 14 C acetate loading of human fibroblasts as a sensitive method to identify Smith-Lemli-Opitz patients with a mild biochemical phenotype. SSIEM 41st Annual Symposium, Amsterdam 2004
Haas D, Morgenthaler J, Neumann L, Armbrust S, Zschocke J, Okun J, Hoffmann G
- In vitro Untersuchung der Cholesterolbiosynthese in Lymphoblasten und Fibroblasten. 18. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrischer Stoffwechselstörungen (APS), Fulda 2004
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- In vitro Untersuchung der Cholesterolbiosynthese in Lymphoblasten und Fibroblasten. Monatsschrift Kinderheilkunde 152(6): 719 (2004)
Morgenthaler J, Feyh P, Hoffmann GF, Okun JG, Haas D
- In vitro-14C-Acetat-loading Test in Fibroblasten: Eine sensitive Methode zur Identifizierung von Patienten mit Smith-Lemli-Opitz Syndrom. 100. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Berlin 2004
Morgenthaler J, Okun JG, Neumann LM, Mühlmann K, Zschocke J, Hoffmann GF, Haas D
- Smith-Lemli-Opitz syndrome with a classical phenotype, oesophageal achalasia and borderline sterol plasma levels. J Inherit Metab Dis 28(6):1191-6 (2005)
Haas D, Armbrust S, Haas JP, Zschocke J, Mühlmann K, Fusch C, Neumann LM
- Defekte der Cholesterolbiosynthese und des intrazellulären Cholesteroltransports als Ursache der Holoprosenzephalie (HPE). 20. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrischer Stoffwechselstörungen (APS), Fulda 2006
Morgenthaler J, Paulik-Rebe T, Lacbawan F, Long B, Okun JG, Hoffmann GF, Muenke M, Haas D
- Abnormal sterol metabolism in holoprosencephaly: studies in cultured lymphoblasts. J Med Genet 44: 298-305 (2007)
Haas D, Morgenthaler J, Lacbawan F, Long B, Runz H, Garbade SF, Zschocke J, Kelley RI, Okun JG, Hoffmann GF, Muenke M
