Thrombozyten-Neutrophile-Aggregation: Thrombozytenheterogenität als vielversprechende Ressource für neue Ziele für therapeutische Interventionen

• Antragstellerin: Irina Patalakh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537809747

Thromboinflammation ist ein pathologischer Zustand, bei dem abnormale gerinnungsfördernde und entzündungsfördernde Ereignisse zu einer gegenseitigen Verstärkung der Immunantwort und Gerinnungskaskade führen. Dieses Zusammenspiel kann sich in der Bildung von ThrombozytenLeukozyten-Aggregaten manifestieren, die als mobile Plattformen für die Bildung von Thromben fungieren und den Blutfluss im Mikrogefäßsystem behindern können, was zu Gewebeschäden und einer Eskalation der Entzündung führt. Insbesondere die Funktionen von neutrophilen Granulozyten (Neutrophilen) wird nachweislich durch die Interaktion mit Thrombozyten erheblich beeinflusst, was zu einer verstärkten Freisetzung von Chemokinen und ROS infolge der Integrin-vermittelten Outsidein-Signalisierung führt. Gleichzeitig akkumulieren Neutrophile an Entzündungsherden, was eine Thrombozytenaktivierung auslöst und verstärkt. Diese unkontrollierte Verstärkung der Gerinnung und Entzündung verschiebt das hämostatische Gleichgewicht irreversibel und trägt zur Entwicklung von Koagulopathie, Thrombozytopenie, systemischer Entzündung oder multiplem Organversagen bei. Ziel dieser Studie ist es, die Thrombozyten-Leukozyten-Aggregate zu charakterisieren, um potenzielle Zielproteine für zukünftige therapeutische Behandlungen zu identifizieren. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf der Identifizierung von Proteinen, die an der heterotypischen Aggregation von Thrombozyten und Neutrophilen beteiligt sind, die durch den neutrophilen Agonisten Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) und den Thrombozyten-Agonisten Thrombin ausgelöst wird. Darüber hinaus wird diese Studie die potentielle Wirkung von aktivierten Protein C (APC) und des Protease-aktivierten Rezeptors (PAR-1) auf die homo- und heterotypische Aggregation von Neutrophilen und Thrombozyten untersuchen. Alle Untersuchungen in diesem Projekt sollen ex vivo durchgeführt werden, wobei frisches Blut von gesunden Blutspendern und gesunden Stammzellapherese-Spendern verwendet wird. Durchflusszytometie und konfokal Mikroskopie werden eingesetzt, um homo- und heterotypische Aggregate nach Färbung mit geeigneten Fluoreszenzmarkern zu erkennen, sowie impedanzaggregometrie, um die funktionelle Aktivität von Thrombozyten in Vollblut zu testen. Die Ergebnisse werden dazu beitragen, die Aussichten für die Verwendung von ThrombozytenNeutrophilen-Aggregaten als potenzielles therapeutisches Ziel bei der Behandlung und Vorbeugung von thrombotischen Komplikationen zu bewerten. Zusätzlich kann diese Studie dazu beitragen Regulationsmechanismen zu entdecken, die für die Interaktion von Neutrophilen mit aggregierenden und gerinnungsfördernden Thrombozyten verantwortlich sind, was die Suche nach Hemmstoffen eingrenzen wird.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle