Zellbiologische, biochemische und molekularbiologische Untersuchungen zur Rolle des Adaptorproteins SKAP-HOM bei der Integrin-vermittelten Adhäsion
Final Report Abstract
Adapterproteine sind Moleküle, die Immunorezeptoren und andere signalübertragende Rezeptoren mit intrazellulären Signalwegen verschalten. Das erstmals von unserer Arbeitsgruppe beschriebene Molekül SKAP-HOM (Src kinase-associated phosphoprotein of 55 kDa homologue) zählt zu den zytosolischen Adapterproteinen ebenso wie sein physiologischer Interaktionspartner ADAP (adhesion and degranulation promoting adaptor protein). ADAP war das erste Adaptermolekül, für das eine Beteiligung am sogenannten „inside-out signaling" nach Immunorezeptor-Stimulation nachgewiesen wurde. Bei diesem Vorgang werden Integrine über intrazelluläre Signalprozesse aktiviert und können dann Adhäsionsereignisse wie die Anlagerung von T-Zellen an antigenpräsentierende Zellen (APC) oder Endothelzellen vermitteln. Die enge physische Interaktion von ADAP und SKAP55/SKAP-HOM deutete darauf hin, das auch SKAP-HOM an der Regulation der Integrin-vermittelten Adhäsion beteiligt ist. In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass SKAP-HOM-defiziente Mäuse einen B-Zell- Proliferationsdefekt, eine verminderte Immunglobulinproduktion (in vitro und in vivo) und eine erniedrigte Adhäsion nach B-Zellrezeptor-Stimulation aufweisen. Unsere Untersuchungen an dendritische Zellen (DC) der SKAP-HOM-defizienten Mäuse ergaben, dass die DC verstärkt in vivo und in vitro migrieren, weniger adhärieren, verzögert spezifische Konjugate mit T- Zellen bilden und in vivo antigenspezifische T-Zellen schlechter aktivieren. Diese Funktionsstörungen der B-Zellen und der dendritischen Zellen zeigen Auswirkungen in Krankheitsmodellen der Maus: SKAP-HOM-defiziente Tiere haben eine leichteren klinischen Verlauf in der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), dem Mausmodell der Multiplen Sklerose. Eine Infektion mit dem pathogenen Bakterium Listeria monocytogenes, einem fakultativ intrazellulären Krankheitserreger, können SKAP-HOM-defiziente Mäuse schlechter abwehren. Somit ist das Adaptermolekül SKAP-HOM notwendig für die normale Funktion der antigenpräsentierenden Zellen bei der Induktion einer spezifischen Immunantwort. Unsere Ergebnisse sollen der Aufschlüsselung essentieller Signaltransduktionsprozesse bei der Immunantwort dienen und neue Optionen für die therapeutische Beeinflussung von Immunreaktionen aufzeigen.
Publications
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