Untersuchungen zur mutagenen und genotoxischen Aktivität von Antiherpes-Virostatika vom Typ der Nukleosidanaloga in Herpesvirus-Nukleosidkinase-exprimierenden Säuger-Zellen

• Antragsteller: Dr. Rudolf Thust (†)
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 1997 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5381846

An Zellen, die das tk-Gen von HSV-1 exprimieren, haben wir nachgewiesen, daß Ganciclovir(GCV) und (weniger stark) Penciclovir (PCV) in die genomische DNA inkorporiert werden. Sowohl GCV als auch PCV induzieren die Apoptose in Konzentrationen, die unter denen liegen, die bei der klinischen Anwendung in der Therapie von Zytomegalievirus-Erkrankungen (GCV) bzw. des Herpes zoster (PCV) im Blutplasma erreicht werden. GCV erwies sich als ein extrem potentes Genotoxin: Es induziert effizient SCEs und Chromosomenaberrationen. Im Gegensatz dazu wirkt PCV trotz starker Apoptose-induzierender Aktivität kaum genotoxisch. Daraus schließen wir, daß PCV ein wesentlich risikoärmeres Medikament ist als GCV, wenn es im Rahmen der Suizidgen-(HSVtk)Gentherapie zur Behandlung maligner Erkrankungen angewendet wird. Wir zeigten auch, daß die genotoxische Wirkung von GCV nicht durch eine unmittelbare DNA-Replikationsblockade zustande kommt, sondern sehr wahrscheinlich bei der Prozessierung des in die DNA inkorporierten Nukleosidanalogons im nachfolgenden Zellzyklus. In Fortführung der Untersuchungen wollen wir folgende Themen bearbeiten: a) molekularer Wirkungsmechanismus der durch GCV, PCV und ACV induzierten Apoptose, b) Zusammenhang von Virostatika-induzierten DNA-Strangbrüchen, Apoptose und chromosomalen Schäden, c) Rolle der DNA-Reparatur bei der Prozessierung inkorporierter Virostatika und d) das genetische Risikopotential von Antiherpes-Nukleosidanaloga in der antiviralen Therapie und in der Gentherapie maligner Tumoren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Bernd Kaina