Beeinflussung nicht-kanonischer Funktionen von microRNAs in der Atherosklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Weber
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538188320

Atherosklerose ist die wichtigste Ursache für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die weltweit die häufigste Todesursache darstellen. Die Bedeutung von microRNAs (miRNAs) bei Atherosklerose und CVD ist vielfältig dokumentiert. Unsere Entdeckung einer Aptamer-ähnlichen Bindung einer endogenen miRNA an Proteine, nämlich der Bindung von miR-126-5p an Caspase-3, die durch das RNA-bindende Protein Mex3a erleichtert wird, hat das klassische Paradigma der miRNA-Funktion erweitert und den von miRNAs vermittelten Mechanismen eine neuartige Facette hinzugefügt. Ausgehend von Mex3a zielt dieses Projekt darauf ab, (1) die zellspezifischen Beiträge von Mex3a zur Atherosklerose in mechanistischen Studien an Mäusen und in der Analyse genetischer Risikovarianten beim Menschen zu charakterisieren, die Spezifität der Wechselwirkung mit miR-126-5p zu entschlüsseln und potenzielle Mex3a-basierte therapeutische Optionen aufzudecken; wir werden (2) eine unvoreingenommene Analyse von miRNAs durchführen, die von Mex3a beeinflusst werden, und die Mechanismen und strukturellen Grundlagen aufklären, die die Mex3a-Funktion steuern, z. B. die Komplexbildung mit Ago2; wir werden (3) die strukturelle Basis und notwendige Sequenzmotive der Wechselwirkungen von miR-126-5p mit Caspase-3 und ihre physiologische Relevanz mit Hilfe neuartiger in-vivo-Modelle klären und weitere miRNAs/Proteine identifizieren, die an ähnlichen funktionellen Wechselwirkungen beteiligt sind, um Vorlagen für neue Modulatoren, z. B. Aptamere, zu definieren. Alle Ziele beinhalten unvoreingenommene Strategien zur Entdeckung von Komponenten, die zu nicht-kanonischen Funktionen von miRNAs beitragen. Die Ziele sind eng miteinander verknüpft und werden bahnbrechende Einblicke in ein unerforschtes Gebiet der Molekularbiologie liefern. Der risikoreiche Charakter und das innovative Forschungsfeld machen das Reinhart-Koselleck-Programm zum einzig geeigneten Förderrahmen für dieses Projekt.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte