Molekulare Mechanismen der CD4-T-B-Zell-Kommunikation und ihre Störung durch HIV-1

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Elisabetta Ada Cavalcanti-Adam; Professor Oliver T. Fackler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538258788

Der Verlust von B-Zell Funktion ist ein wesentliches Merkmal von AIDS, aber die molekularen Mechanismen, durch die HIV die humorale Immunität untergräbt, sind noch nicht geklärt. Wir haben kürzlich beschrieben, dass HIV-infizierte CD4-T-Zellen in ihrer Helferfunktion für B-Zellen beeinträchtigt sind und dass der HIV-Pathogenesefaktor Nef für diesen Effekt notwendig und ausreichend ist. Nef unterbricht die Kommunikation von CD4-T-Zellen mit B-Zellen, was zu einer Beeinträchtigung der Aktivierung und Proliferation von B-Zellen und damit der Bildung von Antikörpern mit hoher Affinität führt. In Vorarbeiten zur Entschlüsselung der Wirkungsmechanismen von Nef haben wir eine neuartige molekulare Oberfläche von Nef identifiziert, die diese Wirkung vermittelt, und mehrere Kandidaten für Wirtszell-Liganden identifiziert, die mit dieser Nef-Oberfläche in primären menschlichen CD4-T-Zellen interagieren. Die allgemeinen Mechanismen der Kommunikation zwischen CD4-T- und B-Zellen sind ebenfalls noch nicht vollständig geklärt, beinhalten aber den Informationsaustausch über Zellmembranen mittels zellulärer Vesikel und Zellfortsätzen. Darüber hinaus wurde die Mechanosensorik als generelles Element der Immunzellaktivierung identifiziert, aber ihre Rolle bei der Lizenzierung von CD4-T-Zellen für die Helferfunktion gegenüber B-Zellen wurde noch nicht detailliert untersucht. Da unsere vorläufigen Ergebnisse auf eine Beteiligung der Mechanosensorik an der Nef-vermittelten Interferenz hindeuten, stellen wir die Hypothese auf, dass Nef auf den vesikulären Transport und/oder den Umbau der Plasmamembran und des Zytoskeletts abzielt, um die lokale Mechanik der Zell-Zell-Interaktionen zu verändern und die T-B-Zell-Kommunikation zu stören. Unser Ziel ist es daher, (i) die zellulären Interaktionspartner zu definieren, mit deren Hilfe Nef die T-B-Zell-Kommunikation stört (spezifisches Ziel (SA) 1) und (ii) die zellbiologischen, mikromechanischen und biophysikalischen Prinzipien der T-B-Zell-Kommunikation zu charakterisieren, um die molekularen Mechanismen der Nef-Wirkung zu entschlüsseln (SA2). SA1 wird Aufschluss darüber geben, welche Wirtszellfaktoren von HIV-1 Nef gekapert werden, um bestimmte Schritte der humoralen Immunantwort zu beeinflussen. SA2 wird untersuchen, welche zellulären Strukturen die T-B-Zell-Kommunikation vermitteln, wie Mechanosensorik und -transduktion zu diesem Prozess beitragen, und die molekularen Mechanismen und Liganden analysieren, durch die Nef die Organisation und Mikromechanik der antigenspezifischen T-B-Zell-Interaktionen beeinflusst. Gemeinsam werden diese synergetischen und interdisziplinären Studien wichtige neue Erkenntnisse über die molekularen Pathomechanismen von HIV liefern und allgemeine Prinzipien der Immunzellkommunikation definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen