Regulation der Influenza Virus Replikation durch virusinduzierte Aktivierung intrazellulärer Signalprozesse
Final Report Abstract
Influenza A-Virusinfektionen sind nach wie vor eine große Bedrohung für Mensch und Tier. Unser Arsenal an antiviralen Medikamenten ist jedoch nur begrenzt. Das Projekt befasste sich daher mit virusinduzierten intrazellulären Signalwegen und ihrer Funktion in der infizierten Zelle, insbesondere im Hinblick auf die Identifizierung neuer antiviraler Angriffspunkte. In projektbezogenen Vorarbeiten hatten wir bereits zeigen können, dass eine Vielzahl intrazellulärer Signalwege durch Influenza Viren aktiviert werden, wie z.B. verschiedene MAP Kinase Signalwege. Insbesondere die mitogene Raf/MEK/ERK Signalkaskade stand hier im Fokus, da wir am Bespiel dieses Signalwegs erstmals zeigen konnten, dass sich Influenza Viren solche Signale für ihre eigene Replikation zunutze machen. Als zugrundeliegender Mechanismen konnte im Projekt gezeigt werden, dass der Signalweg durch Akkumulation neu gebildeter viraler Hemagglutinin an der Zelloberfläche in einem Lipid-Raft und PKC-abhängigen Mechanismus aktiviert wird und zum NEP/NS2 vermittelten Export viraler Ribonukloproteinkomplexe (RNPs) beiträgt. Hemmung des Signalwegs führt entsprechend zu einem Zurückhalten der RNPs im Zellkern, ein Mechanismus der auch in vivo zu einer antiviralen Wirkung von MEK Inhibitoren führt. Da klinische Studien belegen, dass MEK Inhibitoren auch systemisch gut verträglich sind, bildet dies einen vielversprechenden neuen Ansatz für die antivirale Therapie. Während der Projektlaufzeit wurden zwei Patente zu diesem Themenkomplex erteilt und die Grundlagen für weitere Schutzrechte erarbeitet. In einem weiteren Projektteil konnten Grundlagen für einen möglichen prophylaktischen Ansatz mit Hilfe antiadhäsiv wirkender Naturprodukte erarbeitet werden. Darüber hinaus wurden im Projekt erstmals Funktionen des PI3K Signalwegs in der Influenza Virus-infizierten Zelle aufgeklärt und gezeigt, dass das NS1 Protein einen direkter Bindepartner und Aktivator der PI3 Kinase darstellt. Schließlich wurden auch mehrere zelluläre Mediatoren des IFNbeta induzierenden Signalwegs, sowie ein viraler Antagonist dieser Kaskade identifiziert und dessen neuartige Wirkweise beschrieben. Zusammenfassend kann man sagen, dass in dem Projekt eine Vielzahl an virusinduzierten Signalvorgängen mechanistisch erfasst wurden, wobei sich einige der gewonnenen Erkenntnisse für eine Weiterentwicklung hinsichtlich neuer antiviraler und prophylaktischer Strategien eignen.
Publications
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