Entwicklung adaptiver Studiendesigns zur Planung und Auswertung klinischer Studien mir rekurrenten Ereignisdaten als primärem Endpunkt
Final Report Abstract
Ziel des vorliegenden Antrags war es, für Studien mit rekurrenten Ereigniszeitdaten, z.B. zum Auftreten von Hospitalisierungen oder Krankheitsschüben, flexible Methoden zur Anpassung des Studiendesigns auf Basis erster Studiendaten zu entwickeln, um so die Effizienz hinsichtlich Power bzw. Fallzahl zu steigern. Dazu haben wir zunächst die auf den Logrank-Teststatistiken basierenden adaptiven Verfahren für univariate Ereigniszeitdaten auf die Cox-proportional-hazards-Regression erweitert. Die entwickelten Verfahren ermöglichen eine Studienadaption auch unter Adjustierung nach wichtigen Prädiktoren, wodurch eine unverzerrte Parameterschätzung gewährleistet und die Power einer Studie erhöht werden kann. In einem zweiten Schritt haben wir flexible Verfahren für rekurrente Ereigniszeitdaten hergeleitet, die eine Fallzahlanpassung im Studienverlauf auf Basis der Interimsschätzung von Störparametern ermöglicht. Als Grundlage hierzu haben wir zunächst eine Methode entwickelt, um die für eine angestrebte Power benötigte Fallzahl im zugrundegelegten Andersen-Gill-Modell bei robuster Varianzschätzung zu bestimmen. Die entwickelten Methoden zur Fallzahlplanung und -readjustierung haben wir in einer klinischen Studie eingesetzt, in der die Effektivität einer ambulanten und telemedizinischen Versorgung von Patienten mit Leberzirrhose hinsichtlich einer Reduktion an stationär zu behandelnden Komplikationen untersucht wird. Um unsere Methoden darüberhinaus auch in Abhängigkeit von Studiendauer, Zensierungsraten, Patientenheterogenität oder Ereignisrisiko zu evaluieren, benötigten wir simulierte rekurrente Ereigniszeitdaten im Kalenderzeitmodell. Zu diesem Zweck haben wir einen flexiblen Simulationsalgorithmus entwickelt und zur Methodenevaluation eingesetzt. Um diesen auch anderen Forschergruppen zur Verfügung zu stellen, haben wir hierzu ein R-Paket implementiert, welches in Kürze zur Verfügung stehen wird. Insgesamt tragen unsere Ergebnisse dazu bei, die Studienplanung und Methodenevaluation im Bereich der rekurrenten Ereighiszeitdaten zu verbessern, was durch die Implementation in statistischen Software-Paketen unterstützt wird.
Publications
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