Definition eines neuen Immun-Signalwegs, der vor Darmentzündung schützt

• Antragstellerin: Dr. Veronika Horn
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538613660

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind eine Gruppe von unheilbaren Darmerkrankungen. Ein Hauptmerkmal der CED ist durch Tumornekrosefaktor (TNF) ausgelöste Entzündung und dagegen ausgerichtete Therapien sind in der klinischen Praxis erfolgreich. Allerdings sprechen nur wenige Patient*innen anhaltend auf diese Therapien an und die wesentlichen Signalwege, die vor TNF-induzierter Entzündung schützen, sind unzureichend geklärt. Der Schwerpunkt dieses Projektvorschlages liegt auf der umfassenden Definition eines neuartigen Mechanismus, der vor Darmentzündung schützt. Group 3 innate lymphoid cells (ILC3) sind im gesunden Darm reichlich vorhanden und fördern die Gewebehomöostase, indem sie angemessene Reaktionen auf Krankheitserreger, Mikrobiom und Nahrungsantigene steuern. Bemerkenswerterweise gibt es immer mehr Hinweise auf eine tiefgreifende Dysregulation und drastische Reduktion von ILC3 im Darm von CED- Patient*innen. Daher könnte eine Modulation der ILC3-Zahl oder -Funktion eine vielversprechende therapeutische Strategie zur Förderung der Darmgesundheit sein. Kürzlich berichtete mein Gastlabor über neuartige Signalwege, über die ILC3 den Darm vor TNF-induzierter Entzündung schützen. Auf Grundlage dieser Erkenntnisse habe ich neue Daten gewonnen, die darauf hindeuten, dass ILC3s eine Maschinerie zur Produktion eines wichtigen gewebeschützenden Effektormoleküls in Gang setzen, die durch den Interleukin-1 Signalweg verstärkt wird. Darüber hinaus limitierte dieses von ILC3 produzierte Signalmolekül die TNF-Produktion anderer intestinalen Zelltypen, was auf einen neuartigen Mechanismus hindeutet, durch den ILC3s Darmentzündung begrenzen. Die Rolle dieses Signalwegs in Darmentzündung ist jedoch kaum bekannt, und die klinische Bedeutung bleibt bislang unerforscht. Auf Grundlage dieser vorläufigen Ergebnisse schlagen wir die zentrale Hypothese vor, dass die Produktion dieses Moleküls durch ILC3s einen kritischen Kontrollpunkt darstellt, um chronische Entzündungen zu limitieren. In diesem Projektantrag werde ich diese Hypothese mit zahlreichen innovativen Ansätzen ausgiebig testen, u. a. mit spezifischen Knockout-Mäusen in Verbindung mit verschiedenen Modellen von Darmentzündungen. Darüber hinaus werde ich die klinische Bedeutung dieser Erkenntnisse in Darmbiopsien von CED-Patient*innen direkt testen. Insgesamt soll dieser Projektantrag zu einem besseren Verständnis führen, wie ILC3s vor Darmentzündungen schützen und wie diese neuartigen Signalwege genutzt werden könnten, um TNF-gerichtete Therapien zu verbessern oder neue Therapeutika für TNF-resistente IBD-Patienten zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Gregory F. Sonnenberg