Östrogen-vermittelte Kopplung in der zentralen Uhr

• Antragstellerin: Dr. Violetta Pilorz
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538741530

Der Zeitablauf vieler Verhaltensweisen und physiologischer Funktionen wird von einer zentralen Uhr im suprachiasmatischen Kern (SCN) des Hypothalamus gesteuert. Die einzelnen Zellen des SCN erzeugen zirkadiane Rhythmen mit bemerkenswerter Präzision. Diese Präzision wird durch intrinsische Kopplungsmechanismen wie Neurotransmitter und Gap Junctions, die aus Connexinen (CX) bestehen, begünstigt. Bei weiblichen Nagetieren deutet das Vorhandensein von Östrogenrezeptoren (ERs) im SCN auf einen potenziellen Rückkopplungsmechanismus hin, an dem Östrogen (E2) beteiligt ist und der den zirkadianen Rhythmus und die Kopplung regulieren könnte. Bei weiblichen Tieren interagieren Verhaltensrhythmen mit Östrogen (E2)-Schwankungen während des Östrogenzyklus. Auf dem Höhepunkt von E2 zeigen Weibchen eine hohe Amplitude in ihrem Bewegungsrhythmus im Vergleich zu Weibchen mit niedrigen E2-Werten. Wir haben kürzlich entdeckt, dass weibliche Mäuse in der Proöstrus-Phase, einer Phase mit hoher E2-Konzentration, im Vergleich zu Weibchen in der Metöstrus-Phase eine beschleunigte Anpassung von Verhaltens- und molekularen Rhythmen an einen neuen Hell-Dunkel-Zyklus zeigen. Interessanterweise blieb die Phase des SCN während des Übergangs zu einem neuen Licht-Dunkel (LD)-Zyklus hinter der Phase der peripheren Oszillatoren zurück. Dieser Befund deutet darauf hin, dass die gonadale Sekretion die Kopplung im SCN direkt beeinflusst und dadurch die Reaktion des SCN auf Umweltveränderungen moduliert. Wir stellen die Hypothese auf, dass E2 die Zellkopplung im SCN beeinflusst und die Reaktionen auf Umweltveränderungen wie z. B. Lichtveränderungen moduliert. Darüber hinaus wollen wir die Wirkungen von E2 mit denen von Progesteron (P4) vergleichen, da es einen entgegengesetzten Einfluss auf östrogene Funktionen hat, wie z. B. seine hemmende Wirkung auf die ER- und Cx-Expression. Wir werden weibliche Mäuse des PER2::LUCIFERASE-Mausstammes verwenden, um die Wirkung von E2 und P4 auf die zentrale Uhrenkopplung zu untersuchen. Das Arbeitsprogramm umfasst ex-vivo- und in-vivo-Experimente, die es uns ermöglichen, die Hypothese aus drei Perspektiven zu untersuchen: 1. Aufzeichnung der zirkadianen PER2-Biolumineszenz und Durchführung von Ca2+-Bildgebung zur Untersuchung der interzellulären Kopplung. 2. Untersuchung der Beteiligung von ERs und Progesteronrezeptoren (PRs) an der Regulierung der SCN-Schaltkreise. 3. Erforschung der systemischen Kopplungsreaktion auf Licht, die durch Sexualhormone vermittelt wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen