Molecular mechanisms of caveolin-1 controlled infection of endothelial cells by Influenza A and Ebola viruses
Final Report Abstract
Der Fokus dieses Projektes lag in der Aufklärung von pathogenetischen Faktoren und Mechanismen die bei viralen hämorrhagischen Fiebern zur Virusaufnahme und zu Störungen der Endothelpermeabilität führen und damit zur Entwicklung des Schocksyndroms und der systemischen Entzündungsreaktion (SIRS) beitragen. Im Laufe des Projektes konnten wir zu folgendem pathogenetischen Modell entscheidend beitragen. Nach Eintritt des Virus in das Blut- oder Lymphgefäßsystem werden Monozyten und Makrophagen der Leber, der Milz und der Lymphknoten schnell infiziert. Ursächlich liegt diesem Phänomen vermutlich die Tatsache zu Grunde, dass in diesen Organen sessile Makrophagen direkt mit dem Blut oder der Lymphe in Kontakt kommen ohne eine zelluläre Barrier überwinden zu müssen. In diesem Zusammenhang konnten wir parallel mit anderen Gruppen zeigen, das Ebolaviren über Makropinozytose und über Clathrin-mediierte Endozytose in die Zielzellen gelangen. Nach der Infektion von Monozyten und Makrophagen kommt es zu einer massiven Freisetzung von proinflammatorischen Entzündungsmediatoren die am Gefäßendothel zu einer massiven Störung der Barrierefunktion beitragen. Die direkte Infektion des Endothels spielt für die Ausprägung des Schocksyndroms vermutlich eine untergeordnete Rolle. Im Vordergrund steht vielmehr die Mediator-induzierte Reorganisation der Zellkontakte und des Aktinzytoskeletts. Mechanistisch konnte im Rahmen dieses Projektes gezeigt werden, dass Phosphorylierungsreaktionen und Proteininteraktionen insbesondere von PECAM-1, VE-Cadherin, ß-Catenin und Caveolin-1 an diesen Reaktionen essentiell beteiligt sind. Zudem konnten wir zur pathogenetischen Bedeutung des löslichen Glykoproteins (sGP), dass von Ebola-Virus infizierten Zellen freigesetzt wird, beitragen. Entgegen der ursprünglichen Auffassung konnten wir zeigen, dass dDGP keine proapototische Aktivität besitzt. Im Gegenteil, sGP besitzt vermutlich eine antiinflammatorische Aktivität, da es eine TNF-a-induzierte Barrierefunktionsstörung des Endothels abmildert.
Publications
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