Potenzial von Bcl-6 Inhibitoren als neue immunsuppressive Strategie bei der Organtransplantation

• Antragstellerin: Dr. Louisa Steines
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539135458

Nach neueren Erkenntnissen ist die Antikörper-vermittelte Abstoßung die Hauptursache des späten Nierentransplantatversagens. Allerdings verhindern die bisherigen immunsuppressiven Therapien nicht ausreichend die Bildung der sog. donor-spezifischen Antikörpern (DSA) und haben zudem ungünstige Nebenwirkungen. B-Zellen sind die Vorläuferzellen der humoralen Gedächtnis- und Effektorzellen. Dennoch mangelt es bei der Standardimmunsuppression an spezifischen anti-B-Zell Therapien. Die Aktivierung, Selektion und Proliferation allospezifischer B-Zellen findet in den Follikeln der sekundären Lymphorgane statt. Hier werden B-Zellen von spezialisierten sog. T follikulären Helferzellen (Tfh) aktiviert. Der Transkriptionsfaktor Bcl-6 ist essenziell für die Entwicklung von Tfh und die Differenzierung aktivierter B-Zellen im Rahmen der sog. Keimzentrumsreaktion. Bcl-6 ist somit entscheidend für die Bildung von follikulären Keimzentren und damit der Entwicklung von DSA. Die Inhibierung der Keimzentrumsreaktion durch niedermolekulare Bcl-6 Inhibitoren stellt einen innovativen Ansatz zur Prävention der Antikörper-vermittelten Abstoßung dar. Da sowohl Plasmazellen als auch Memory-B-Zellen mit hoher Antigen-Spezifität nur durch die Keimzentrumsreaktion generiert werden können, könnte der Einsatz eines spezifischen Bcl-6 Inhibitors die Entstehung humoraler alloreaktiver Gedächtnis- und Effektorzellen unterdrücken. Protektive regulatorische B-Zell Populationen (Breg) und die schützende vorbestehende humorale Immunität gegenüber infektiösen Erregern durch langlebige Plasmazellen blieben erhalten. Ziel des vorgelegten Projektantrages ist es 1.) eine Assoziation von Bcl-6 und dem immunologischen Risiko bei Nierentransplantatempfängern zu untersuchen - hierfür soll die Expression von Bcl-6 bei immunisierten und nicht-immunisierten Wartelistenpatienten, sowie Nierentransplantatempfängern mit und ohne Abstoßung untersuchen werden, 2.) den Effekt einer Behandlung mit Bcl-6 Inhibitoren in unserem Modell der Antikörper-vermittelten Abstoßung in Ratten zu testen, und 3.) den Wirkmechanismus der Bcl-6 Inhibitoren in humanen Tfh und B-Zellen zu untersuchen. Aufgrund seiner zentralen Rolle bei der humoralen Immunität, stellt Bcl-6 einen spannenden neuartigen therapeutischen Angriffspunkt dar. Im Rahmen des geplanten Vorhabens wollen wir das Prinzip der Bcl-6 Inhibierung zur Prävention der Antikörper-vermittelten Abstoßung bei der Nierentransplantation prüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Kerstin Amann; Dr. Henrik Junger
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Carla Baan