Charakterisierung einer neuen Unterform von regulierter Nekrose

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Krautwald
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539143574

In eigenen Vorarbeiten zu dem hier beantragten Projekt haben wir festgestellt, dass die simultane Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms und des Nekrosoms in bone marrow-derived macrophages (BMDMs) entgegen jeglicher Intuition nicht einfach eine Addition der beiden einzelnen Signaltransduktionswege darstellt. Da man beide Zelltodmodalitäten bei zeitgleicher Induktion gemäß unserer Vorarbeiten weder mit einem pharmakologischen Inhibitor des Inflammasoms noch der Nekroptose blockieren kann (einzeln oder in Kombination), könnte der von uns in diesen Primärzellen ausgelöste „dichotome Zelltod“, der sich theoretisch aus einer inflammatorischen und einer nekroptotischen Komponente zusammensetzt, demnach eine bislang nicht beschriebene, neue Unterform des regulierten Zelltods darstellen. Da weder NLRP3 noch MLKL als klassische Schlüsselproteine des Inflammasoms bzw. Nekrosoms im simultanen Zelltod zu blockieren sind, stellt sich somit die Frage, ob es einen Transmitter gibt, den wir zumindest in diesem Zusammenhang noch nicht kennen, und welches Protein diese Art des Zelltods letztendlich exekutiert. Vor allem aus klinischer Sicht ist dies von immenser Bedeutung, da beide Zelltodwege in solch einem setting anscheinend nicht isoliert voneinander ablaufen. Welchen exklusiven Anteil das Inflammasom und welchen Anteil die Nekroptose im Kontext unterschiedlichster Krankheiten überhaupt einnehmen, ist bislang noch nicht ausreichend untersucht. Mit Hilfe des beantragten Projekts möchten wir den „dichotomen Zelltod“ auf molekularer Ebene charakterisieren und unter Zuhilfenahme von Nlrp3-/--ko, Mlkl-/--ko und Nlrp3/Mlkl-dko Tieren klären, ob diese Form des Zelltods auch in vivo unter pathophysiologischen Bedingungen existiert. Das Vorhandensein solch einer neuen Zelltodmodaität würde aus klinischer Sicht sehr gut die Ineffizienz der bisherigen gegen das NLRP3 Inflammasom oder die Nekroptose gerichteten Therapieversuche in diversen hochrelevanten Krankheitsbildern erklären. Mit der Identifizierung eines neuen therapeutischen Ziels könnten wir somit eine direkte Translation unserer Studienergebnisse in die Klink ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen