Die Bedeutung des Östrogenrezeptors beta (ER-beta) für die Antiöstrogenresistenz von Mammakarzinomen

• Applicant: Dr. Iduna Fichtner
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2003 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5392811

Östrogenrezeptoren (ER) sind nukleäre Transkriptionsfaktoren, die das Wachstum von normalen und entdifferenzierten Zellen durch die Regulation verschiedener Targetgene stimulieren. ER-positive Mammakarzinome werden vorwiegend mit Antiöstrogenen, z.B. Tamoxifen oder Faslodex (ICI 182,780), therapiert und damit in Wachstum und Metastasierung gehemmt. Jedoch kommt es in vielen Fällen zum Versagen dieser endokrinologischen Therapie, da Tumoren primär resistent sind oder ihre Sensivität gegenüber Antiöstrogenen verlieren. Die Gründe für das Auftreten einer Antiöstrogenresistenz sind bisher unbekannt. Vor fünf Jahren wurde eine zweite Form des Östrogenrezeptors ERbeta, entdeckt. Obwohl gezeigt wurde, dass es sich um ein eigenständiges Molekül mit Unterschieden in Größe, Aminosäuresequenz und Lokalisation in den Zellen, handelt, ist bisher völlig unklar, welche Rolle ERbeta im Zusammenhang mit einer Antiöstrogenresistenz von Mammakarzinomen spielt. Im Rahmen des Projektes ist die Analyse der ERalpha- und beta-Expression in experimentellen Modellen (Zelllinien, Xenografts) geplant. Als gut standardisierbare Systeme sollen ERalpha/beta-negative oder ERalpha-positive Zellen mit dem ERbeta-Gen transfiziert werden, die Regulation der ERalpha/ERbeta-Expression und ER-regulierter Gene nach Behandlung mit Östrogenen und Antiöstrogenen auf RNA- und Protein-Ebene untersucht und die Rolle dieses Moleküls für einen Antiöstrogen-resistenten Phänotyp definiert werden. Es wird erwartet, dass die Resultate zum Verständnis einer Antiöstrogenresistenz beitragen sowie Ansätze für alternative Behandlungsmöglichkeiten in Hinsicht auf eine Vermeidung oder Überwindung einer Resistenz liefern.

• DFG Programme: Research Grants