Bedeutung des Vesikelproteins Synapsin II für die Entstehung und Chronifizierung von Schmerzen

• Applicant: Professorin Dr. Irmgard Tegeder
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2002 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5393350

Hyperalgesie und Allodynie sind u.a. Ausdruck einer Herabsetzung der Reizschwelle nozizeptiver Neurone im Rückenmark. Ursache dieser Sensibilisierung ist eine anhaltende Aktivierung von Nozizeptoren und C-Fasern; die Folge ist oft eine Chronifizierung der Schmerzen. Verschiedene daran beteiligte Mechanismen wie Freisetzung von Glutamat und Prostaglandin E2 (PGE2) können teilweise durch bekannte Analgetika wie Opioide bzw. Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) beeinflusst werden. Die Therapie mit Vertretern dieser beiden Hauptgruppen von Analgetika birgt jedoch eine Reihe von Problemen, entweder durch unerwünschte Wirkungen oder durch mangelnde Wirksamkeit, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen. Eine komplexe im einzelnen noch immer ungeklärte Wirkung hat die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO), da es sowohl Schmerzen verstärken als auch hemmen kann. Vorexperimente weisen darauf hin, dass antinozizeptive Effekte von NO zumindest teilweise über einen cGMP-vermittelten Abbau des Vesikelprotein, Synapsin IIb zustande kommen könnten. Ein Zusammenhang zwischen NO und Synapsin wird ferner durch die Beobachtung unterstützt, dass Synapsin über das Strukturprotein Capon mit der neuronalen NO-Synthase (nNOS) verbunden ist. Synapsin IIb stellt daher ein neues potentiell interessantes Target dar, dessen Funktion und Regulation im beantragten Forschungsvorhaben genauer charakterisiert werden soll. Dies beinhaltet funktionelle Untersuchungen an Knockout Mäusen und Antisense-behandelten Ratten in verschiedenen nozizeptiven Modellen, immunhistochemische Untersuchungen in Kombination mit Tracing-Methoden zur Untersuchung des Einflusses von Synapsin auf axonale Sprossungen und Synapsenbildungen sowie molekularbiologische Untersuchungen an Rückenmarkgewebe und primären Neuronen u.a. mittels DNA-Microarrays, die dazu dienen sollten, die beobachteten Veränderungen der Expression von Synapsin nicht isoliert, sondern im Zusammenspiel mit anderen Genen zu isolieren.

• DFG Programme: Research Fellowships