The functional role of the death domain protein TRADD in the regulation of cell death and transformation

• Antragsteller: Professor Dr. Arnd Kieser
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5393970

Das Adaptorprotein TRADD (Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptorassoziiertes Todesdomänenprotein) ist das zentrale Signalmolekül des TNF-Rezeptors 1 (TNFR1). Nach Aktivierung des TNFR1 durch das inflammatorische Zytokin TNF-alpha bindet TRADD direkt an die intrazelluläre Todesdomäne des Rezeptors, baut den TNFR1 Signalkomplex auf und aktiviert damit intrazelluläre Signalkaskaden. TRADD spielt eine duale, bisher nur wenig verstandene Rolle bei der Vermittlung von TNFR1-Effekten in der Zelle. Die Aktivierung dieses Rezeptors löst in der Regel den programmierten Zelltod (Apoptose) aus, führt jedoch auch zur Aktivierung anti-apoptotischer Signalwege. Seit kurzem weiß man, dass TRADD auch an das latente Membranprotein 1 (LMP1) bindet, das transformierende Onkoprotein des humanen Epstein-Barr-Virus. Somit handelt es sich bei TRADD offensichtlich um ein zentrales regulatorisches Molekül bei der Balance zwischen Überleben und Tod der Zelle. Das hier beantragte Vorhaben soll wichtige Beiträge zum Verständnis dieser molekularen Rolle von TRADD und der durch TRADD induzierten Signalwege liefern. Vor dem Hintergrund endogener TRADD-Expression war eine Analyse der TRADD-Funktionen bisher nur sehr eingeschränkt möglich. Deshalb sollen hier in einem somatischen Gentargeting die Allele des TRADD-Gens durch homologe Rekombination in humanen Zelllinien eliminiert werden ("TRADD-Knockout"). In den resultierenden TRADD-defizienten Zellen soll die Rolle von TRADD bzw. einzelner TRADD-Domänen bei der Induktion anti-apoptotischer unt mitogener Signalwege und Gene durch TNFR1 und LMP1 sowie beim Aufbau beider Signalkomplexe charaktersiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen