Mechanismus und physiologische Bedeutung der Superoxid-Hemmung von Calcineurin
Final Report Abstract
Die Protein Phosphatase Calcineurin spielt eine zentrale Rolle bei einer Vielfalt von physiologischen Prozessen, wie zum Beispiel T-Zell-Aktivierung, Neurotransmission oder Muskel-Differenzierung. Deshalb ist es wichtig, die Steuerungsmechanismen der Calcineurin-Aktivität zu verstehen. Dabei ist die Redoxregulation des Calcineurins von großer Bedeutung. Wir haben festgestellt, dass die Redoxregulation auf eine sensitive Interaktion von Calcineurin mit Superoxid basiert, die zur Hemmung der Enzymaaktivität führt. Diese Erkenntnisse wurden jetzt erweitert, in dem wir die Bedeutung der Calcineurin-Redoxregulation in intakten Zellen zeigen konnten. Superoxid-Generation in Endothelzellen führte zum Verlust der Calcineurin- Aktivität und der damit verbundenen Signalübertragung. Wir postulieren, dass eine solche Regulation auch in anderen zellulären Systemen möglich ist, und die Veränderungen des Redox-Gleichgewichts der Zellen eine wichtige Rolle für Calcineurin-abhängige physiologische Prozessen spielen könnte. Protein-Protein Wechselwirkungen stellen eine andere Möglichkeit der Steuerung der Calcineurin-abhängigen Signalwege dar. MCIP1 ist das wichtigste Calcineurininteragierende Protein, das sowohl positive als auch negative Wirkungen auf die Calcineurin-Aktivität haben kann. Wir zeigten, dass MCIP1 Calcineurin gegen oxidative Inaktivierung schützt. Dies könnte erklären, warum ein MCIP1-Verlust zur Beeinträchtigung der Calcineurin-Signalübertragung führen kann.
Publications
- (2003) Toxicol. Lett. 139, 107-110. Superoxide as inhibitor of calcineurin and mediator of redox regulation
Ullrich V, Namgaladze D, Frein D
- (2005) Biochem. Biophys. Res. Commun. 334, 1061-1067. Superoxide targets calcineurin signaling in vascular endothelium
Namgaladze D, Shcherbyna I, Kienhofer J, Hofer HW, Ullrich V
