Metastasierungsprädisposition durch die extrazelluläre Matrix Architektur im kolorektalen Karzinom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr.-Ing. Priscilla Briquez, Ph.D.; Professor Dr. Stefan Fichtner-Feigl; Dr. Raphael Reuten
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539446614

Die systemische Ausbreitung von Tumorzellen ist für mehr als 80% aller Todesfälle durch das kolorektale Karzinom (KRK) verantwortlich. Dieser Metastasierungsprozess wird stark durch das Umgebungsmilieu der Tumorzellen beeinflusst. Leider ist der Metastasierungsprozess beim KRK noch weitestgehend ungeklärt und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt immer noch beängstigend niedrig bei ca. 65% und sinkt dramatisch auf 12% beim Stadium IV. Diese Sachlage verdeutlicht die gesellschaftliche Notwendigkeit diesen Prozess besser zu verstehen, um neue diagnostische Verfahren, wie zum Beispiel die Gruppierung in Metastasen Risikogruppen, und neue therapeutische Zielstrukturen zu definieren und identifizieren. Während des Metastasierungsprozess müssen Krebszellen durch das azelluläre Kompartiment, das als extrazelluläre Matrix (EZM) bezeichnet wird, wandern. Wir hypothetisieren, dass die komplexe Architektur der EZM für zukünftige Metastasen prädisponiert. Die EZM wird unterteilt in das Bindegewebe und die Basalmembran (BM). Wir haben herausgefunden, dass die Komposition der BM im Grundzustand ohne einen Tumor schon für zukünftig entwickelnde Metastasen prädisponiert und somit die Lebenszeit determiniert. Ein entscheidender Parameter ist das molekulare Verhältnis von 2 EZM-Proteinen, laminin 1 und netrin-4. Hohe Mengen an netrin-4 in der BM machen diese EZM-Struktur weicher und resistenter gegen Metastasen. Wir möchten in unserem predisposAL Projekt den Einfluss der BM-Mechanik auf die Metastasierung im KRK untersuchen, die Translatierbarkeit dieser Entdeckung mit Hilfe eines multimodalen Methodenansatzes im KRK validieren und prospektive diagnostische Marker identifizieren sowie einen innovativen Therapieansatz verfolgen. Hierfür werden wir in vitro Experimente, in vivo Analysen in der Maus, ex vivo humane Organoid-Kulturen in Kombination mit Untersuchungen von nicht-malignen (gesunde) und malignen Geweben, die für das KRK relevant sind mit state-of-the-art Methoden (bulk RNA-seq und Proteomik Analysen) und einer maßgeschneiderten Methode, um die mechanischen Eigenschaften der BM zu bestimmen, durchführen. Die resultierenden multimodalen Daten werden anschließend mit einer eigengefertigten bioinformatischen AI-basierten Methode analysiert. Diese Ergebnisse werden nicht nur die Möglichkeit aufzeigen KRK-Patienten prospektiv in Metastasen Hoch- und Niedrigrisikogruppen einzuteilen und entsprechend zu behandeln, sondern auch unseren bifunktionellen Therapieansatz durch das Weichmachen der BM-Mechanik und der gleichzeitigen Blockierung der Tumorangiogenese eruieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen