Fibroblasten-T-Zell Interaktionen als Verstärker in kardiometabolischem HFpEF

• Antragstellerin: Dr. Ramona Emig
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539486371

Herzinsuffizienz mit Erhalt der linksventrikulären Ejektionsfraktion (HFpEF) stellt ein komplexes kardiovaskuläres Syndrom dar, das zu den führenden Ursachen für Krankenhausaufnahmen in Industrienationen gehört. HFpEF ist in der Regel mit Risikofaktoren wie Übergewicht oder Bluthockdruck assoziiert. Charakteristisch für HFpEF ist die unzureichende Füllung des linken Ventrikels, was durch die Versteifung des Ventrikels hervorgerufen wird. Behandlungsmöglichkeiten für andere Arten von Herzinsuffizienzen sind in HFpEF Patienten nicht effektiv. Um spezifische Behandlungsstrategien für HFpEF Patienten entwickeln zu können, müssen die zugrundeliegenden Mechanismen besser verstanden werden. Kardiale Fibroblasten sind Bindegewebszellen, die dem Herzen durch Aufbau und Erhalt der extrazellulären Matrix mechanische Stabilität verleihen. Viele Herzkrankheiten sind mit Fibrose, dem exzessiven Aufbau extrazellulärer Matrix durch aktivierte Fibroblasten, assoziiert, was zur Gewebeversteifung führt. Außerdem tragen Fibroblasten zu Entzündungsmechanismen bei, indem sie Zytokine ausschütten oder Antigene präsentieren und so T Zellen aktivieren. T Zellen sind Teil des adaptiven Immunsystems und tragen zur Regulation von Entzündungsreaktionen bei. Basierend auf der Fähigkeit von Fibroblasten, Gewebemechanik zu verändern, und auf vorläufigen Daten, die zeigen, dass T Zellen entscheidend zur Entstehung von HFpEF beitragen, soll die vorliegende Studie die Interaktion zwischen Fibroblasten und T Zellen in einem Mausmodell, in dem HFpEF durch fettreiche Ernährung und Bluthochdruck ausgelöst wird, untersucht werden. Zuerst plane ich eine detaillierte Charakterisierung der linksventrikulären Fibrose mittels 3D Aufnahmen der extrazellulären Matrix, Bestimmung der mechanischen Eigenschaften lebenden Gewebes und Massenspetrometrie-basierter Entschlüsselung der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix. Um die Rolle der T Zellen besser zu verstehen, werden diese Experimente in Wildtyp-Mäusen und Mäusen ohne T Zellen parallel durchgeführt. Zusätzlich werden T Zellen erst nach Beginn der Gewebeveränderungen entfernt, um herauszufinden, ob T Zell-abhängige Gewebeveränderungen reversibel sind. Im zweiten Teil der Studie werden Zellkulturexperimente mit isolierten Fibroblasten und T Zellen durchgeführt, um die wechselseitigen Interaktionen zwischen diesen Zelltypen zu untersuchen. So möchte ich herausfinden, ob und, wenn ja, unter welchen Umständen T Zellen Fibroblasten aktivieren können und umgekehrt. Ein besonderer Fokus wird dabei auf der mechanischen Regulation dieser Mechanismen liegen, was die Fibroblastenaktivierung verstärken könnte. Die vorliegende Studie wird meine zentrale Hypothese, dass die diastolische Dysfunktion in HFpEF durch mechanisch-regulierte Fibroblasten-T Zell Interaktionen begünstigt wird, untersuchen. Sollte sich das bewahrheiten, öffnen sich neue Möglichkeiten für Behandlungsstrategien, um die diastolische Funktion in HFpEF Patienten zu erhalten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Dr. Pilar Alcaide