Verstärkung der Anti-Tumor-Immunität von CAR ausgerüsteten Zytokin-induzierten gedächtnisähnlichen natürlichen Killerzellen durch neuartige CD73-gerichtete Checkpoint-Immunzytokine in der AML

• Antragstellerin: Dr. Stephanie Sendker
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539544097

Trotz jüngster Fortschritte in der risikoadaptierten Therapie und Prognose der akuten myeloischen Leukämie (AML) ist diese mit einer schlechten Prognose verbunden, besonders bei Rezidiven und refraktären Verläufen. Die erfolgreiche Behandlung erfordert eine wirksame Eradikation resistenter leukämischer Blasten, die sich in einer pathologisch-veränderten Umgebung befinden. Die Nutzung der körpereigenen Immunität zur Bekämpfung der Leukämie mittels neuartiger immuntherapeutischer Ansätze läutete eine neue Ära in der Onkologie ein. Erste immuntherapeutische Konzepte konnten bereits in den letzten Jahren getestet werden. Unter diesen haben sich natürliche Killerzellen (NK) aufgrund ihrer natürlichen Immunität gegen maligne Zellen als besonders wirksam und sicher erwiesen. Der klinische Erfolg dieser potenten Effektorzellen ist jedoch limitiert durch i) die begrenzte in-vivo Persistenz ii) ausgeklügelte Strategien der AML Blasten zur Umgehung der Immunität sowie iii) mangelnde Antigen-Spezifität, die ein therapeutisches Entkommen erlaubt. Zur Widerherstellung der Leukämie gerichteten Immunität sind daher neue therapeutische Ansätze erforderlich. Dieses Projekt zielt darauf ab, die immunogene Wirkung allogener NK-Zellen durch die Kombination drei vielversprechender immuntherapeutischer Konzepte zur Bekämpfung der AML zu nutzen. i) Zytokinbasierte Strategien, i.a) Zytokin-induzierte memory-ähnliche (CIML) NK-Zellen, die eine verbesserte in-vivo Persistenz und Aktivität zeigen; i.b) Neuartige Immunzytokine, die die Killer-Engaging CD16/FcγRIII Einheit mit einer NK-Zell stimulierenden IL15/IL15Rα-sushi (IL15RαSu) Domäne verbinden. ii) Checkpoint-Inhibition des Ektoenzyms und AML targets 5'Nukleotidase (5´NTE)/CD73, das durch Aufhebung der Adenosin-bedingten Immunsuppression die NK-Zell-Toxizität wiederherstellt und diese gegen AML und immunsuppressive Zellen umlenkt. iii) C-Typ-Lektin-ähnliches Molekül-1 (CLL1/CD371) spezifische Chimären Antigenrezeptoren (CAR) verstärkte CIML NK-Zellen, die die AML-Spezifität bei simultaner Verringerung der Off-Tumor-Toxizität erhöhen. Mein Projekt zielt daher darauf ab, i) CIML NK-Zellen genetisch zur Sekretion stimulierender IL15RαSu-Immunzytokine zu modifizieren, die mit ii) einem CD73-Checkpoint-Inhibitor fusioniert sind, um die Immunsuppression in eine NK-Zellaktivierung umzuwandeln. Die Bindung der Immunzytokin-Checkpoint-Inhibitoren bewirkt zugleich eine lokale IL15-vermittelte Stimulation der NK-Zellen und ermöglicht so eine verbesserte, zielgerichtete Immunantwort in der AML. Um die verstärkte Immunität der NK-Effektorzellen gezielt gegen AML Blasten zu lenken, werden diese mit iii) CLL1-spezifischen CAR-Konstrukten ausgestattet. Angesichts der logischen Struktur der Checkpoint-Immunzytokin-verstärkten CIML NK-CAR-Zellen bietet mein Projekt eine wichtige Perspektive für künftige Therapiekonzepte, nicht nur in der AML, sondern auch für anderer maligne Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Rizwan Romee