Entwicklung Suptyp-selektiver Dopaminrezeptor-Radioliganden für die PET
Final Report Abstract
Die nuklearmedizinischen Computertomographien PET (Posrtronen•Emissions-Tomographie) und SPECT (Einzel-Photon-Computertomographie) sind leistungsstarke Verfahren für die molekulare Bildgebung. die es gestatten. die chemische Signaltransmission im Gehirn am lebenden Patienten bildlich darzustellen und zu quantifizieren. Die G-Protein-gekoppelten Subtypen des Dopaminrezeptors, D3 und D4. stehen in Verbindung mit psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie, der Parkinson'schen Krankheit, dem Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivität-Syndrom und der Cocainsucht. Im Rahmen dieses Projektes konnten aufgrund von umfangrechen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) die hoch-affinen und hoch-selektiven Liganden FAUC 213 (D4-Rezeptor-Antagonist) und FAUC 365 (D3-Rezeptorantagonist) als Leitstrukturen für die Entwicklung von 18F-markierten Radioleganden für die PET entwickelt werden. In einem interdisziplinären und iterativen Arbeitsprogramm wurde die gezielte Derivatisierung der Leitstrukturen vorgenommen, hierbei kamen insbesondere Methoden der kombinatorischen Chemie zum Aufbau von Substanzbibliotheken, Rezeptorbindungs- und Funktionsstudien, und Markierungsstudien zum Einsatz. Zudem wurden computerchemische CoMFA und CoMSIA-Modelle für die Vorhersagbarkeit von D3-Rezeptoraffinitäten entwickelt und erfolgreich für das Design und die 18F-Synthese Subtyp-selektiver D3-Radioliganden verwendet. Aussichtreiche Radioliganden-Kandidaten wurden in vitro hinsichtlich Lipophilie und Serumstabilität beurteilt. sowie im Tiermodel mit Hilfe der Autoradiographie und der Kleintier-PET. Als D3-Radiolegand fur die PET konnte ein 18F-markiertes Nikotinsäureamid-Derivat als hoch-affiner (Ki< 1nM), Subtyp-selektiver (D2/D3 = 133) D3-Liganden in vitro charakterisiert werden, der jedoch in vivo die Bildgebung der D3-Rezeptoren leider nicht möglich machte. Weitere Untersuchungen über verbesserte PET-Liganden sind daher notwendig. Mit [18F]FAUC F41 Konnte erstmals ein selektiver inverser D4-Agonist als PET-Ligand mit hoher D4-Subtypselektivität charakterisiert werden, dessen D4-spezifische Bindung Im Rahmen von ersten Studien am Tiermodell erfolgreich bestätigt wurde.
Publications
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