Die Rolle von Cannabinoidrezeptoren und endogenen Cannabinoiden bei der Regulation der synaptischen Übertagung
Final Report Abstract
Die CB1-Cannabinoidrezeptoren des Gehirns sind überwiegend auf Axonendigungen der Nervenzellen lokalisiert. Ihre Aktivierung führt zur Hemmung der Transmitterfreisetzung aus der Axonendigung und damit zur Hemmung der synaptischen Übertragung. Postsynaptische Neurone können Endocannabinoide, vor allem 2-Arachidonoylglycerol produzieren. Nach Diffusion zum präsynaptischen Axonterminal kann 2-Arachidonoylglycerol dort den CB1-Rezeptor aktivieren: Diesen Prozess nennt man „endocannabinoid-vermittelte retrograde synaptische Übertragung“. Wir gewannen wesentliche, neue Erkenntnisse über die Funktion von CB1-Cannabinoidrezeptoren und über den Mechanismus der Endocannabinoid-Produktion. Wir zeigten auf zwei neue Mechanismen, mit denen Calcium die Endocannabinoid- Produktion in den postsynaptischen Neuronen stimulieren kann. Erstens, Calciuminflux durch einen calciumpermeablen ligandengesteuerten Iononenkanal - in unserem Fall war das der P2X-Purinrezeptor - kann die Endocannabinoid-Produktion triggern und so zu retrograder synaptischer Übertragung führen. Zweitens, eine IP3-vermittelte Calciumfreisetzung aus dem endoplasmatischen Reticulum nach Aktivierung von Gαq/11-Protein-gekoppelten Rezeptoren trägt wesentlich zur Endocannabinoid-Produktion bei. Die Wirkung von Cannabinoiden auf die synaptische Übertragung im Gehirn wurde bisher fast ausschließlich am Hirngewebe von Nagetieren untersucht – es gibt keine Daten über die Wirkungen bei Menschen. Wir charakterisierten Cannabinoidwirkungen im Neocortex des Menschen. Dabei verwendeten wir Gewebe, das bei neurochirurgischen Operationen entfernt wurde. Ein synthetisches Cannabinoid hemmte die GABAerge synaptische Übertragung. Eine Depolarization des postsynaptischen Neurons löste Endocannabinoid- Produktion und endocannabinoid-vermittelte retrograde synaptische Übertragung auch im Neocortex des Menschen aus. Unsere Beobachtungen erklären, warum Cannabinoid-Agonisten und –Antagonisten kognitive Störungen und Gedächtnisstörungen bei Menschen verursachen können. Eine offene Frage der Cannabinoidpharmakologie war, warum Cannabinoide vor allem präsynaptische Wirkungen auf die Axonterminale entfalten und kaum Wirkungen auf die somatodendritische Region der Neurone. Nach unseren Ergebnissen führt die konstitutive Aktivität des CB1-Rezeptors zu kontinuierlicher Internalisierung des Rezeptors von der Zellmembran der somatodendritischen Region. Ein mutierter CB1-Rezeptor mit niedriger konstitutiver Aktivität bleibt an der Zellmembran der somatodendritischen Region, und seine Aktivierung führt zu Wirkungen, die man nach Aktivierung eines Gαi/o-Protein-gekoppelten Rezeptors erwartet, wie zum Beispiel die Hemmung spannungsabhängiger Calciumkanäle.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.1038/npp.2011.262)
