The role of motoric nerves in prion pathogenesis

• Applicant: Dr. Eckhard Flechsig
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2003 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5399924

Prionenerkrankungen oder transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) sind tödlich verlaufende Erkrankungen des Nervensystems. Der Erreger, das Prion, besteht aus einer abnormalen Form des zellulären Prion-Proteins (PrPc). PrPc wird auf Neuronen exprimiert und nach Infektion in die pathologische Form (PrPSc) umgefaltet, wodurch sich Prionen vermehren. Wie jedoch Neuronen dabei geschädigt werden und wie der klinische Phänotyp zustande kommt, ist unbekannt. Die Akkumulation von PrPSc, Spongiose, Neuronenverlust und Astrogliose sind typische neuropathologische Merkmale, jedoch sind die Befunde sehr variabel. Das Ziel dieses Antrags besteht darin, die Rolle des motorischen Nervensystems bei Prionenerkrankungen zu untersuchen. Motorische Störungen treten bei der klinischen Manifestation auf, und Tierstudien postulierten klinische Zielregionen (CTA) im Hirnstamm und Rückenmark, in welche Prionen gelangen und replizieren müssen, um eine Erkrankung hervorzurufen. Deshalb soll das motorische Nervensystem als potentielle CTA in Mausmodellen mittels axonalem Tracing, viralem Gentransfer und neuen Inokulationsmethoden untersucht werden. In infizierten Tieren mit Gehirnpathologie, jedoch ohne klinische Erkrankung soll bestimmt werden, ob der Transport von Prionen zu den CTA verändert ist, oder, ob infizierte Neuronen in den CTA vor Schädigungen geschützt sind. Als Nachweis von potentiellen CTA soll bestimmt werden, ob ein Schutz der CTA durch neurotrophe Faktoren oder die Expression einer replikationsinhibierenden PrPc-Mutante in Motoneuronen ausreicht, um die Neurodegeneration umzukehren und den Krankheitsverlauf zu beeinflussen.

• DFG Programme: Independent Junior Research Groups