Kardioprotektive Interaktion von Adenosin- und S1P-Signalwegen in kardialen Fibroblasten und Kardiomyozyten

• Antragstellerinnen: Dr. Julia Hesse; Dr. Petra Keul
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540017385

Sowohl A2BR-vermitteltes Signaling von Adenosin als auch Sphingosin-1-Phosphat (S1P) fördern die kardiale Heilung nach einem Myokardinfarkt (MI). Während die Rolle von A2BR im Herzen nach MI gut untersucht ist, haben wir erst kürzlich im Mausmodell gezeigt, dass eine Erhöhung der S1P-Konzentration die kardiale Funktion nach MI verbessert. Eine direkte Interaktion von A2BR und S1P wurde in Erythrozyten beschrieben, wo die Aktivierung des A2BR zu einer gesteigerten Aktivität der Sphingosinkinase und somit zu einer verstärkten Bildung von S1P führt. Um eine Interaktion der Signalwege von A2BR und S1P im Herzen zu untersuchen, haben wir Datensätze von Einzelzell-RNA-Sequenzierungen re-analysiert und eine Reihe von Experimenten mit kultivierten primären kardialen Fibroblasten (CF) und Kardiomozyten (CM) durchgeführt. In diesen Versuchen konnten wir zeigen, dass A2BR und S1P-Rezeptoren in CF und CM nach MI koexprimiert werden, dass Adenosin (über A2BR) und S1P gegenseitig ihren Metabolismus und die Rezeptorexpression modulieren und dass die Signalwege von A2BR und S1P interagieren und gemeinsam die Aktivierung von CF, die Zytokinexpression und in CM die Induktion des Zell-protektiven Transkriptionsfaktors HIF 1α regulieren. Auf Grundlage dieser Ergebnisse postulieren wir, dass ein bisher nicht bekanntes Zusammenspiel von A2BR- und S1P-Signalwegen existiert, das die zellulären Reaktionen von CF und CM beeinflusst und so die kardiale Heilung nach MI fördert. Die Ziele dieses Projekts sind: (I) Die Aufklärung des Mechanismus der Interaktion von A2BR und S1P in CF und CM. (II) Die Charakterisierung der Effekte der A2BR–S1P-Interaktion in CF und CM auf zelluläre Prozesse, die eine Rolle bei der Gewebsumbildung nach Infarkt spielen, in vitro. (III) Die Untersuchung der A2BR–S1P-Interaktion bei der Regulation zellulärer Prozesse in CF und CM zur Unterstützung der Heilung nach MI in vivo. In Arbeitspaket 1 sollen an isolierten CF und CM die wechselseitigen Effekte von A2BR- und S1P-Signalwegen aufeinander und die gemeinsame Induktion von Signalmediatoren, wie z.B. HIF 1α, charakterisiert werden. In Paket 2 werden wir in vitro die Interaktion und auch die gegenseitige Abhängigkeit von A2BR- und S1P-Signalwegen in CF und CM bei der Regulation von zellulären Prozessen beleuchten, die für die Gewebsumbildung nach Infarkt relevant sind. Dazu zählen die Aktivierung von CF, die Protektion von CM und die Sekretion von inflammatorischen Zytokinen. In Paket 3 werden wir in vivo das Zusammenspiel von A2BR und S1P bei der Regulation zellulärer Prozesse in CF und CM während der Heilung des Herzens nach MI untersuchen. Dieses Projekt dient der umfassenden Charakterisierung der Mechanismen und der funktionellen Konsequenzen der Interaktion von A2BR und S1P in isolierten CF und CM sowie deren in-vivo Konsequenzen nach MI. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer therapeutische Strategien zur Unterstützung der Heilung des Herzens nach MI beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen