Lokale Kombinations-Gentherapie der Rheumatoiden Arthritis mittels IL-12-Blockade, TNFa-Blockade und Galectin-1-Applikatin

• Applicant: Dr. Ingo Helmut Tarner
• Subject Area: Rheumatology
• Term: from 2003 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5401141

Die rheumotoide Arthritis (RA) ist eine autoimmune Systemerkrankung, die zur fortschreitenden Zerstörung von Gelenken führt. Die zentrale Rolle im autoimmunen Entzündungsprozess der RA spielen CD4+T-Zellen und pro-inflammatorische Zytokine wie Interleukin-12 (ILK-12) und Tumor Nekrose Faktor a (TNFa). Die therapeutische Antagonisierung von T-Zellfunktion und pro-inflammatorischen Zytokinen mit immunmodulierenden Agenzien als Monotherapie hat zu vielversprechenden Erfolgen geführt. Eine Monotherapie dieser multifaktoriellen Erkrankung ist jedoch nicht ausreichend. Das Ziel des beantragten Projektes ist daher die Untersuchung einer optimierten Kombinations-Gentherapie der RA. Mit Hilfe von retroviralem Gentransfer soll der autoimmune Entzündungsprozess einzeln und in Kombination auf drei Ebenen beeinflusst werden: (i) IL-12 Rezeptor-Blockade durch IL-12p40, (ii) Blockade von TNFa durch Einzelketten-Antikörperfragmente (anti-TNF scFv) und (iii) Induktion von Apoptose pathogener T-Zellen durch Galektin-1. Die Untersuchungen werden in dem Mausmodell Kollagen-induzierte Arthritis (CIA) durchgeführt. Um systemische Nebenwirkungen zu minimieren, sollen die genannten anti-inflammatorischen Moleküle lokal in die arthristischen Entzündungsherde gebracht werden ("gezielte adoptive zelluläre Gentherapie"). Dies wird durch retroviral transduzierte antigen-spezifische T-Zellen und dendritische Zellen (DC) erreicht, die ein gewebespezifisches Migrationsverhalten ("Homing") aufweisen.

• DFG Programme: Research Grants