Kri-kri: Entwicklung zugänglicher Analyseverfahren zur Inferenz regulatorischer Mechanismen aus hoch-dimensionalen CRISPR Screens mittels kausaler Modelle

• Antragstellerin: Professorin Dr. Britta Velten
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 540147573

Eine zentrale Forschungsfrage im Bereich der organismischen Biologie ist die Identifizierung von regulatorischen Mechanismen, die der Entwicklung, Funktion und Plastizität von Organismen zugrunde liegen. Ein umfassendes Verständnis der molekularen Grundlagen dieser Prozesse kann bedeutsame Auswirkungen auf unsere Gesellschaft haben, indem es z.B. die Entdeckung neuer molekularer Ansatzpunkte für Medikamente, die Identifizierung diagnostischer Marker für Krankheiten und Entwicklungsstörungen oder die Entwicklung robusterer und genügsamerer Pflanzen in der Landwirtschaft ermöglicht. Um zugrundeliegende Mechanismen zu entschlüsseln, haben Forschende ein neues leistungsfähiges Instrument entwickelt, das inzwischen in vielen Modellorganismen angewandt wird: die Kombination quantitativer Messungen molekularer Faktoren in einzelnen Zellen mit gezielten genetischen Eingriffen mittels der CRISPR-Technologie im Hochdurchsatzverfahren. Es fehlen jedoch immer noch geeignete statistische Methoden, um die molekularen Auswirkungen der genetischen Eingriffe aus den Daten zuverlässig zu bestimmen, die zugrundeliegenden kausalen Mechanismen zu identifizieren und über verschiedene biologische Systeme hinweg zu vergleichen. Mein Emmy Noether-Vorhaben adressiert diese Lücke, indem es eine flexible und einfach zugängliche Software-Infrastruktur (Kri-Kri) mit statistisch fundierten Methoden zur Analyse solcher Daten entwickelt und damit die Identifizierung von regulatorischen Mechanismen aus CRISPR-Screens mit hoch-dimensionalen Messwerten vereinfacht. Insbesondere werde ich in diesem Vorhaben (1) die Schätzung der totalen kausalen Effekte eines genetischen Eingriffs auf die molekularen Faktoren verbessern, indem ich Defizite in der Kalibrierung, Leistungsfähigkeit und Flexibilität bestehender Methoden adressiere, (2) Methoden für die Inferenz gerichteter kausaler Netzwerke aus den Daten vergleichen und darauf aufbauend neue Ansätze entwickeln, um die molekularen Mechanismen, die den beobachteten Veränderungen zugrunde liegen, aufzudecken, (3) das Zusammenspiel von Zellzustand und biologischem Kontext mit den Auswirkungen eines genetischen Eingriffs analysieren und dabei invariante Regulationsmechanismen in heterogenen und dynamischen biologischen Systemen identifizieren.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen